[發明專利]一種環肽納米管藥物組合物及其應用

無效

• 申請號: 200910145249.0
• 申請日: 2009-05-22
• 公開（公告）號: CN101732699A
• 公開（公告）日: 2010-06-16
• 發明（設計）人: 吳偉;陳鍵;邱怡婷;張蓓;盧懿
• 申請（專利權）人: 復旦大學
• 主分類號: A61K38/12
• 分類號: A61K38/12;A61K9/00;A61K47/42;A61P31/04;A61P31/12;A61P35/00;A61K31/513;A61K33/24;A61K31/282
• 代理公司: 上海翼勝專利商標事務所(普通合伙) 31218
• 代理人: 翟羽

【技術領域】

本發明涉及一種藥物組合物，具體地說，是關于一種環肽納米管藥物組合物及其應用。

【背景技術】

偶數個D，L-氨基酸交替連接可形成閉合環肽。為了使分子內氨基酸側鏈與側鏈及側與主鏈間的相互作用最小，環肽采取平面構型。α-碳上的取代基平行于環面并沿著環的半徑指向環外，主鏈骨架上的羰基與氨基均垂直與環面。中空的環肽分子通過主鏈骨架酰氨基中的C＝O和N-H以β-片層的方式形成分子間的氫鍵網絡而堆積成性質穩定、末端開放、尺寸在分子范圍的管狀結構-自組裝環肽納米管(J?Am?Chem?Soc，1998，120(35)：8949.)。這種β-片層即可以是順勢平行也可以是反勢平行，但是計算機分析和實驗均表明，基于此原理設計的環肽納米管的β-片層氫鍵在熱力學上優先選擇反勢平行結構(MatSci?Eng?C，1997，4(4)：207.)。以這種方式形成納米管具有2個尤為突出的優點：①可以通過控制環肽氨基酸的個數來調節納米管的孔徑；②可以通過控制環肽的氨基酸種類來改變納米管的外壁性質。

通過改變環肽的氨基酸數目可調節環肽納米管的孔徑，但是環肽的尺寸太小時，環內產生巨大張力不利于亞單元間形成氫鍵網絡；太大時，由于環骨架的松散性也無法自組裝成穩定的管狀結構(J?Am?Chem?Soc，1996，118(1)：43.)。6、8、10、12個氨基酸環肽均可以自組裝成孔徑依次增大的環肽納米管，其中8、10、12氨基酸組成的環肽納米管的孔徑約在0.75、1.0、1.3nm(J?PeptRes，2001，57(4)：301；Curr?Opin?Biotech，1999，10(1)：94；Angew?Chem?IntEd，2001，40(6)：988.)。

與天然蛋白質、多肽一樣，D，L-環肽的氨基酸殘基順序應該利于它處于穩定的空間結構，并且環肽中氨基酸的性質對不同條件下的各種自組裝均產生重要的影響。環肽納米管的優越性在于可以通過選擇合適的氨基酸來調節納米管的表面性質，這使得我們可以根據不同的用途來設計不同氨基酸組成的環肽，它可以在不同的化學環境中自組裝成性質各異的納米管。

蛋白質或多肽構成的天然離子通道控制著離子的轉運、細胞內外物質的交換及信號轉導，因此發揮著極其重要的生物學功能。盡管我們對離子通道的結構與功能有了深入的理解，但人工離子通道仍然是當前重要的研究對象之一。理論而言，低電導常數的脂質雙分子膜利于環肽在其中的自組裝。1994年Ghadirl第1次通過脂質體模型及一系列光譜學手段驗證了這種可能性。將足夠濃度cyclo[-(Trp-D-Leu)₃-Gln-D-Leu-]加到脂質體的混懸液中，環肽的疏水性側鏈使它們迅速插入脂質雙分子層中，并依靠分子間的氫鍵在脂膜中堆積成內徑約為0.75nm的納米管。通過用微膜片鉗記錄離子單通道電流，證明環肽納米管對K⁺、Na⁺轉運的活性分別為2.2×10⁷、1.8×10⁷ions·s^-1，是相同實驗條件下自然界的類似物短桿菌肽A的3倍。而cyclo[-(Gln-D-Leu)₄-]和cyclo[-(^MeN-D-Ala-Phe)₄-]在相同的實驗條件下卻無法形成納米管(J?PeptRes，2001，57(4)：301.)。這說明環肽分子要在脂質雙分子膜中自組裝成納米管，環肽側鏈必須具備恰當的疏水性，以使環肽可以進入質膜，并且氨基酸側鏈的空間位阻要小，使得環肽分子間能夠形成廣泛且穩定的氫鍵。

人工合成的D，L-α-環肽可以嵌入細菌細胞膜，并在脂膜中堆積形成中空的管狀通道。體內外試驗均表明這些環肽納米管可以有效殺死耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌、耐萬古霉素的屎腸球菌及其他致病菌(Nature，2001，412(26)：452.)。自組裝環肽納米管作為新型抗生素的優勢在于環肽設計靈活、易于合成及對蛋白酶穩定。通過選擇不同的氨基酸組成可以提高它們對細菌細胞膜的選擇性和滲透性，降低對人工紅細胞的溶血作用。與其他抗生素的作用機制不同，環肽納米管并沒有產生化學作用，而僅僅利用在細菌細胞膜上形成納米尺寸的孔道而發揮抗菌活性，這種獨特的作用機制縮短了殺菌時間，并可以降低耐藥性的產生。