[發(fā)明專利]一種4-(4-氯芐基)-2-(六氫-1-甲基-1H-氮卓-4-基)-1-(2H)-酞嗪鹽酸鹽的合成方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200910144407.0
• 申請日: 2009-08-04
• 公開（公告）號: CN101987844A
• 公開（公告）日: 2011-03-23
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 于振云
• 申請（專利權(quán)）人: 銅陵凱順生物科技有限公司
• 主分類號: C07D403/04
• 分類號: C07D403/04;A61P37/08;A61P11/02;A61P11/06;A61P17/00
• 代理公司: 銅陵市天成專利事務(wù)所 34105
• 代理人: 馬元生

所屬技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種4-(4-氯芐基)-2-(六氫-1-甲基-1H-氮卓-4-基)-1-(2H)-酞嗪鹽酸鹽(鹽酸氮卓斯汀)的合成方法，屬于精細(xì)化工生產(chǎn)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

4-(4-氯芐基)-2-(六氫-1-甲基-1H-氮卓-4-基)-1-(2H)-酞嗪鹽酸鹽(鹽酸氮卓斯汀)由德國Asta-Werke?AG公司和日本衛(wèi)材公司研制開發(fā)，上市以來受到廣泛重視。目前該產(chǎn)品在美、德、英、日和法等國均有生產(chǎn)，并已收入英國藥典。預(yù)計(jì)抗哮喘新藥鹽酸氮卓斯汀的上市將大大改變目前治療過敏性鼻炎和哮喘病用藥的結(jié)構(gòu)，該產(chǎn)品在臨床上廣泛用于治療過敏性鼻炎和皮膚瘙癢及哮喘，此外，近年國外用其治療變應(yīng)性皮膚瘙癢、濕疹及各種皮炎也取得了很好的療效，具有巨大的市場容量、廣闊的市場前景和強(qiáng)勁的市場競爭力。

中國醫(yī)藥工業(yè)雜志2003年34(1)報(bào)道以N-甲基哌啶-4-酮為原料.經(jīng)擴(kuò)環(huán)、酰肼化、縮合等反應(yīng)合成了抗變態(tài)反應(yīng)藥物鹽酸氮卓斯汀.反應(yīng)總收率48.6％，方程式如下：

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于采用原料易得、合成路線短，避免了擴(kuò)環(huán)、酰肼化這些易燃易爆的合成步驟。提供一種不會(huì)給操作人員造成人身傷害、合成路線短、反應(yīng)條件溫和、安全易行、收率高、成本低、易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化的合成方法。

本發(fā)明是通過如下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)上述目的：

在本發(fā)明中采用N-甲基六氫氮雜卓-4-酮鹽酸鹽和4-(4-氯芐基)-1-(2H)-酞嗪酮為原料，經(jīng)縮合反應(yīng)一步合成4-(4-氯芐基)-2-(六氫-1-甲基-1H-氮卓-4-基)-1-(2H)-酞嗪鹽酸鹽(鹽酸氮卓斯汀)，其化學(xué)反應(yīng)方程式如下：

本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有如下有益效果：本發(fā)明以N-甲基六氫氮雜卓-4-酮鹽酸鹽為原料，經(jīng)縮合反應(yīng)一步合成鹽酸氮卓斯汀，總收率達(dá)到收率67％，超過現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道的收率；避免了常規(guī)合成過程中采用擴(kuò)環(huán)、酰肼化這些易燃易爆的合成步驟，不會(huì)給操作人員造成人身傷害。

附圖說明

圖1為鹽酸氮卓斯汀的化學(xué)結(jié)構(gòu)式；

圖2為合成鹽酸氮卓斯汀的反應(yīng)流程圖。

具體實(shí)施方式

本發(fā)明可以通過以下具體步驟來實(shí)現(xiàn)：

取350g?N-甲基六氫氮雜卓-4-酮鹽酸鹽投入到10～12倍無水乙醇中溶解，冷卻至5℃，加入100g硼氫化鉀，加入時(shí)有氣泡產(chǎn)生，要緩慢加入，加完后升溫至20-25℃，保持12小時(shí)后加入4-(4-氯芐基)-1-(2H)-酞嗪酮，溶液升溫回流3小時(shí)，然后冷卻到0～5℃攪拌2小時(shí)，過濾出固體，濾液減壓蒸餾至干，將所得的粘稠物溶解在丙酮中，加入活性炭脫色，過濾。濾液用鹽酸調(diào)節(jié)PH＝1--2，保持在0-5℃下攪拌5小時(shí)，過濾，丙酮洗滌，無水乙醇洗滌，干燥得白色粉末狀固體，鹽酸氮卓斯汀600g。收率67％。含量99％，熔點(diǎn)222-225℃。