[發明專利]槲皮素納米凍干粉及其制備方法

無效

• 申請號: 200910143883.0
• 申請日: 2009-06-02
• 公開（公告）號: CN101904821A
• 公開（公告）日: 2010-12-08
• 發明（設計）人: 姜玲敏;高磊
• 申請（專利權）人: 姜玲敏;高磊
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K9/16;A61K9/20;A61K9/48;A61K31/352;A61P3/06;A61P7/02;A61P9/10;A61P29/00;A61P35/00;A61P37/08;A61P39/06
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技術領域：

本發明涉及一種槲皮素納米凍干粉及其制備方法。

背景技術：

槲皮素(Quercetin)是一種天然黃酮類化合物，化學名為3，3’，4’，5，7-五羥基黃酮，分子式為C₁₅H₁₀O₇。槲皮素廣泛存在于植物界以及人類日常食用的食物中，如洋蔥、蘋果、葡萄、紅酒、綠茶等，許多中藥材，如槐米花蕾、地耳草、銀杏葉、番石榴葉、貫葉連翹、菟絲子、地錦草、刺五加、滿山紅等，也都含有這種天然多酚類化合物。體外藥理實驗研究證明槲皮素不但具有抗氧化、抗炎及抗過敏等生物活性，還具有降低血脂、擴張冠狀動脈、抗血小板聚集、抗腫瘤等多種藥理作用，且毒副作用小，使用安全，有良好的臨床應用前景。槲皮素可以通過多種途徑抑制腫瘤細胞的生長，其機制主要是抑制腫瘤細胞增殖，誘導細胞凋亡，抑制信號轉導，影響細胞代謝和抑制腫瘤侵襲轉移等。另外，槲皮素還可以提高腫瘤對其他抗腫瘤藥物的敏感性，與許多抗腫瘤藥物合用具有明顯的協同作用，同時降低了藥物對機體的毒副作用。

槲皮素的水溶性極差(約為20μg/ml)，在胃腸道幾乎不吸收，實驗證明槲皮素在大鼠的口服生物利用度不到17％，在人體內更是只有1％，這使得槲皮素在臨床實驗中的藥效與其體外實驗結果相差甚遠，極大限制了其在臨床中的應用。中國專利公開號1813677制備了槲皮素脂質體粉針劑，改善了槲皮素在體內的吸收并提高了生物利用度。但脂質體不宜制備，成本極高，而且由于脂質體的成分易霉敗，其制劑穩定性也很差。中國專利公開號1850070A采用固體脂質材料、乳化劑和助乳化劑為藥物載體制備了槲皮素的固體脂質納米粒，促進了藥物的溶解與吸收。但固體脂質納米粒制備工藝復雜，而且制備過程中使用的有機溶劑在納米粒中的殘留極大影響了制劑的安全性。

因此，本領域非常需要將槲皮素制成具有吸收好、毒性低、穩定性良好的制劑。

發明內容：

本發明的目的在于，克服現有技術的不足，為解決槲皮素口服吸收差、生物利用度低的問題，提供一種分散程度高、吸收好、穩定性好、成本低的槲皮素固體納米凍干粉，同時提供一種該納米凍干粉的制備工藝。本發明所述的一種槲皮素納米凍干粉，是由槲皮素納米混懸液經過冷凍干燥處理得到的穩定性良好的固體粉末制劑。

納米混懸液(Nanosuspensions)是不借任何載體，由純的藥物粒子在少量的穩定劑的穩定作用下高度分散在分散介質中形成的亞微粒膠體分散系統，粒徑一般在10～1000nm范圍。目前，制備納米混懸液的技術有濕磨法(Wet?milling)、沉淀法(Precipitation)、微射流法(Microfluidization)、高壓均質法(High?pressurehomogenization)。高壓均質法是使含有藥物、穩定劑的粗混懸液高速通過一個非常狹窄的縫隙，由于空化作用、高速剪切力以及粒子間的碰撞產生的巨大能量使得藥物粒子被粉碎為納米粒子。高壓均質法與其它方法相比，顯示出許多優勢：這種方法操作簡便、耗時短、重現性好，通過調節均質壓力和循環次數可以對產品的粒徑進行方便地調節，獲得不同大小粒徑的納米混懸液；所用設備高壓均質機成本低，而且技術比較成熟，早先已被批準用于靜脈注射產品脂肪乳劑的工業生產中；所得產品粒徑小而均勻，理化穩定性好；適用范圍廣，能夠應用于任何既不溶于水性溶劑又不溶于油性溶劑的難溶性藥物。

與載體亞微粒給藥系統相比，納米混懸液有著獨特的優勢，其在制備過程中沒有使用任何載體與有機溶劑，不但簡化了制劑制備工藝，降低了生產成本，而且提高了用藥安全性與穩定性。納米混懸液可以顯著提高難溶性藥物的口服吸收生物利用度：藥物被粉碎成納米粒子后，巨大的藥物表面積顯著增加了藥物的溶解度和溶解速率，大大改善了藥物的吸收；納米混懸液同時具有良好的生物黏附性，可以延長藥物在吸收部位的滯留時間，增加了藥物的吸收時間；納米混懸液能夠增加藥物在胃腸道中的溶解度和溶解速率，使得藥物在空腹狀態下也能很好的溶解，這樣無論食物存在與否跨膜轉運都成了藥物的吸收的限速步驟，從而使食物的存在與否引起的難溶性藥物吸收差異得到有效消除。

納米混懸液屬于高度分散的亞微粒系統，具有較高的表面自由能，是一種熱力學不穩定系統。液體狀態下貯存，納米粒子粒子容易發生聚集、粘連，以減小系統的表面自由能。為解決納米混懸液的穩定性問題，本發明采用冷凍干燥技術，把納米混懸液制備成冷凍干燥粉末，發明了一種穩定的槲皮素納米凍干粉末。