[發明專利]糖胺聚糖用于修復糖萼的用途

無效

• 申請號: 200910141995.2
• 申請日: 2009-04-02
• 公開（公告）號: CN101632686A
• 公開（公告）日: 2010-01-27
• 發明（設計）人: H·溫科;E·S·G·斯托絲
• 申請（專利權）人: 馬斯特里赫特大學
• 主分類號: A61K31/726
• 分類號: A61K31/726;A61P43/00;A61P9/00;A61P9/10;A61P3/10;A61P13/12;A61P1/04;A61P11/00;A61P7/00
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所
• 代理人: 羅菊華

背景技術

糖萼是一層0.5微米厚的凝膠層，作為健康血管的內壁的襯層，它是抵抗 許多疾病的第一道防御線。

目前來講，糖萼是一種復雜的及尚不清楚的結構。最近研究已經表明高血 糖能改變糖萼的結構，并且并行發現已經表明在高血糖中所顯示的滲透性的明 顯升高可能是由于血管對水的滲透性的升高，而不是對蛋白質滲透性的升高。

修復糖萼功能的完整性或避免糖萼破壞的問題，是一個涉及一種以上血管 內皮滲透性機制的問題。

鑒于此，存在揭示有關這些退行性變化的病因學因素和機制的迫切需要， 因為瞄準這樣的過程將提供進一步的途徑，以避免和改善受試者的血管破壞和 伴生病理性血管蛋白質滲透性升高。

在QJM.101(7)，513，(2008)Noble等中，描述了在糖尿病和代謝綜合 征患者中，動脈粥樣硬化綜合征的第一步就是糖萼功能失良。

在Am.J.Physiol.Heart.Circ.Physiol.286(5)，H1672(2004)中， 作者述及糖萼涉及炎癥病情和缺血再灌注。

Flessner在Perit.Dial.Int.28(1)，6，2008中報道了內皮糖萼涉及 從血漿到組織間隙的經毛細血管運輸，并且因此糖萼在腹膜透析中是重要的， 因為毛細血管壁代表了對溶質通過組織從血漿到到透析液的運輸的初始阻力。

關于糖尿病的推定升高的滲透性的機制并不十分清楚。Perrin?RM等在Cell Biochem.Biophys.49(2)，65(2007)中報道了：最近研究已經表明高血糖 能改變糖萼的結構，并且滲透性的明顯升高可能是由于血管對水的滲透性的升 高。

酶活性變化能產生一些糖蛋白的碳水化合物含量的缺陷，其可能參與糖尿 病微血管病變中的內皮細胞功能失良。Nieuwdorp等在Diabetes?55： 1127-322006中報道了糖尿病患者既表現出微血管并發癥，包括神經病，腎病和 視網膜病變，也表現出大血管并發癥，主要是心肌梗死和腦血管事件。

相關研究已經表明在糖尿病中血管壁，相比于非糖尿病，顯示出對血管破 壞的傳統危險因素更易感。高血糖被懷疑在血管功能損傷中起重要作用 (Nieuwdorp等2006.Diabetes55：480-6；Nieuwdorp等2005.Curr?Opin?Lipidol 16：507-11)。

Oturai?P.S.在Clinical?and?Exper.Pharmacol?Physiol.26，411(1999) 中揭示了用LMW和UFH對于糖尿病大鼠血管功能失良的治療。該文章認為，肝 素治療不會影響糖尿病誘導的血管功能失良(其由白蛋白的升高的經毛細血管 漏出率(TER_alb)表示)，并且LMWH或UFH治療12周的時間段后TER_alb沒有變化。

Palazzini和Gambaro在WO01/93850中揭示了Sulodexide在糖尿病腎病的 治療中的用途，用于降低血液中的蛋白質濃度，并且他們提供了Sulodexide的 用于人類的安全濃度范圍，但是他們沒有認識到破壞的原因和破壞的解決方式。 此外該文件聚焦于僅對于糖尿病的破壞。

Palazzini和Rubbi在EP0950413中揭示了Sulodexide在糖尿病視網膜病 變的治療中的用途，給出了Sulodexide在糖尿病患者中降低毛細血管滲透性的 有效性。作者僅指出Sulodexide在糖尿病患者中的有效性。

本發明中，出人意料地發現糖胺聚糖(GAGs)，以及特別是Sulodexide，具 有修復糖萼完整性的能力。

發明概述

本發明關注糖胺聚糖在修復內皮糖萼功能中的用途，并且因此逆反與該功 能相關的病理病情，包括：血管病，膿毒性病情，動脈粥樣硬化綜合征，炎癥 病情和與缺血有關的疾病，腹膜損害，心肌梗死，腦血管事件，糖尿病中的酶 促糖基化改變，腎損害，諸如潰瘍性結腸炎病情的腸病，涉及肺內皮代謝活性 變化的塵肺。

發明人出人意料地發現Sulodexide在修復糖萼功能或在避免其破壞方面有 活性。因此，Sulodexide可在所有涉及糖萼的病理病情中有用。本發明能應用 于目的在于使用糖胺聚糖保護和/或重建糖萼完整性的預防性和/或治療性干 涉，能預防或改善糖萼擾動，所述擾動成為病理性升高的血管滲透性的基礎。

相應地，本發明的各方面涉及：