[發明專利]用以鑒別目標核酸的單核苷酸多態性的檢驗套組

無效

• 申請號: 200910141420.0
• 申請日: 2009-05-13
• 公開（公告）號: CN101886117A
• 公開（公告）日: 2010-11-17
• 發明（設計）人: 許仁祺;林心郁;李怡儂
• 申請（專利權）人: 世基生物醫學股份有限公司
• 主分類號: C12Q1/68
• 分類號: C12Q1/68
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司 31100
• 代理人: 陳靜;范征

技術領域

本發明大致有關于依據每一個體同時的兩個基因的型別，來決定該個體適合的用藥起始劑量或適用劑量。詳言之，本發明是透過一檢驗套組，特別是有關于用以鑒別一種生物樣品中包括CYP2C9基因與VKORC1基因在內的目標基因的單核苷酸多態性的檢驗套組，來鑒別此個體內至少兩目標核酸的單核苷酸多態性，進而決定出該個體適合的用藥起始劑量或適用劑量。

背景技術

基因序列位置上一群變異的單核苷酸，又稱為“單核苷酸多態性(single?nucleotide?polymorphisms，SNPs)”，分布于整個基因序列中。一單核苷酸多態性也可以是等位基因，也就是說，由于基因多態性的存在，因此一物種中某些個體會具有非變異序列(又稱“野生型(wild?type)”)，而另一些個體則具有變異序列(又稱“變異型(variants)”)。就動物個體而言，基因多態性可能導致隱性遺傳疾病，例如楓糖尿癥(Maple?SyrupUrine?Disease)、尿核苷單磷酸鹽合成缺失癥(Deficiency?of?UridineMonophosphate?Synthase)、囊性纖維化癥(cystic?fibrosis)等；或是造成個體對某特定治療藥劑具有不同敏感性(sensitivity)或拮抗性(resistance)。

就基因多態性所造成的個體對某特定治療藥劑具有不同敏感性或拮抗性這點來說，以目前廣泛使用的抗凝血劑-華法林(warfarin)為例，就必須依照每一個體體內某特定蛋白質的基因型(野生型或變異型)來決定所需用藥劑量，方能避免因用藥劑量誤差而使個體出現嚴重的并發癥，例如，出血(參閱Bogousslavsky?et?al.，Acta.Neurol，Scand.，71(6)：464-471，1985；Landefeld?et?al.，Am.J.Med.，95(3)：315-328，1993；Gullov?et?al.，J.Thromb.Thrombolysis，1(1)：17-25，1994；及Beyth?et?al.，Annals?of?Internal?Medicine，133(9)：687-695，2000)。

目前已知一種可代謝華法林的酶-P450細胞色素IIC亞族的第9多肽(Cytochrome?P450，subfamily?IIC，polypetide?9，CYP2C9)的基因多態性，與患者對華法林的敏感性/拮抗性有關。更詳言之，若將CYP2C9*1視為野生型，則由CYP2C9變異型(包括CYP2C9*2及CYP2C9*3)所編碼產生的多肽，其酶活性很低，使得個體所需華法林劑量將比野生型個體所需劑量來得低(參閱Furuya?et?al.，Pharmacogenetics，5(6)：389-392，1995)。然而，由于此二種CYP2C9變異型在亞洲人出現的頻率低，所以此基因的多態性無法完全解釋華法林劑量需求的差異，尤其是亞洲人對于華法林需求量較低的現象(參閱Yuan?et?al.，Human?Moleculargenetics，14(13)：1745-1751，2005以及Nasu?et?al.，Pharmacogenetics，7(5)：405-409，1997)。

進一步研究發現，另一種參與血液凝結機制的酶-維生素K環氧化物還原復合物的亞基1(Vitamin?K?epoxide?reductase?complex，subunit?1，VKORC1)的基因多態性也會影響個體對華法林需求量的多寡(參閱D’Andrea?et?al.，Blood，105(2)：645-649，2005；Rieder?et?al.，N.Engl.J.Med.，352(22)：2285-2293，2005；Obayashi?et?al.，Clin.Pharmacol.Ther.，80(2)：169-178，2006及Bodin?et?al.，Blood，106(1)：135-140，2005)。

因此，為了能正確地決定每一亟需抗凝血劑治療的個體所需華法林的正確劑量，必須能依據每一個體上述兩種的基因型別來決定用藥劑量，較佳是能在給藥前檢查每一個體身上CYP2C9基因與VKORC1基因的單核苷酸多態性，以便正確地用藥并避免出現因用藥劑量不當所產生的并發癥。本發明即是針對此一需求而提供可用來鑒別生物樣本中包括CYP2C9基因與VKORC1基因的單核苷酸多態性的檢驗套組。

發明內容