[發明專利]一種高純度丙泊酚的合成方法

有效

• 申請號: 200910140403.5
• 申請日: 2009-05-06
• 公開（公告）號: CN101538191A
• 公開（公告）日: 2009-09-23
• 發明（設計）人: 傅經國;關京鋼;楊文輝
• 申請（專利權）人: 西安力邦制藥有限公司
• 主分類號: C07C39/06
• 分類號: C07C39/06;C07C37/14;B01J31/14;A61K31/05;A61P23/00
• 代理公司: 北京華科聯合專利事務所
• 代理人: 王 為

技術領域：

本發明涉及一種化學藥物的制備方法，特別涉及一種麻醉誘導劑丙泊酚的制備方 法。

背景技術：

丙泊酚又名雙異丙酚，英文名：propofol，化學名稱：2，6-二異丙基苯酚，(2.6 -Bis(1-methylethyl)phenol)結構化學式如下：

它既是一種安全有效的麻醉誘導劑，又是一種良好的靜脈全麻藥。其作用迅速 且平穩，一次注射維持時間短，蘇醒迅速且頭腦清醒，無興奮現象，并具有一定 的鎮痛作用，現已在世界各國廣泛使用。

傳統合成工藝中丙泊酚通常用苯酚鋁作催化劑，苯酚與丙烯在高溫高壓下烷基化 反應而得。如USP2,831,898所描述的，在苯酚鋁存在下，丙烯和苯酚在200～ 210℃，壓力2.0Mpa以上，得到丙泊酚，收率87％。由于反應溫度、壓力都很高， 而且放熱劇烈，反應難以精確控制，因而不可避免的會產生很多副產物，產品純 度只有60％左右。出于用藥安全的需要，世界各國都對丙泊酚的純度提出了很高 的要求，對各單個雜質的含量也作出了嚴格限制。雖然現在已有了多種丙泊酚的 純化方法，但是要將60％純度的丙泊酚提純到99.9％的純度仍然是十分困難和不 經濟的。本發明提供了一種高純度丙泊酚的化學合成方法。

發明內容：

本發明提供一種丙泊酚的制備方法，該方法包括以下步驟：

其中催化劑為三烷基鋁，所述三烷基鋁選自：三乙基鋁、三甲基鋁、三異丙基鋁， 其中2-異丙基苯酚純度高于99％。

本發明的制備方法，可使用以下操作，以三烷基鋁為催化劑，用1～10倍的甲苯 或環己烷做溶劑或者不加溶劑，以丙烯與2-異丙基苯酚液相烷基化反應合成丙 泊酚。其中反應溫度是0-200℃，壓力是0-10Mpa，投料摩爾比為2-異丙基苯酚∶ 丙烯∶催化劑＝1∶1～2∶0.01～0.05。

優選反應的溫度是10-30℃，壓力為0.4-0.6Mpa，投料摩爾配比為2-異丙基苯 酚∶丙烯∶三乙基鋁＝1∶1.15∶0.025。

本方法使用的原料2-異丙基苯酚和丙烯，采用其它如2-甲基苯酚、2-叔丁基苯 酚等取代酚，和乙烯、異丁烯等其它烯烴為原料，以制備相應的取代烷基酚的方 法，只是本方法的變通，應視為沒有背離本發明。

本發明的制備方法，烷基化反應在有溶劑條件下進行，或在無溶劑條件下進行， 是間歇反應或是連續反應。

本發明的優點在于，產物中雜質2，4-二異丙基苯酚，2，5-二異丙基苯酚，2， 4，6-三異丙基苯酚的含量大為減少，基本不含有傳統高溫高壓工藝中所產生的 二苯醚，2，6-二異丙基-1，4-苯醌等雜質，2-異丙基苯酚的轉化率在95％以上， 丙泊酚粗品的純度可達到90％以上，收率大于80％。

本發明的優點還在于：

1，以高純度2-異丙基苯酚為原料，三烷基鋁為催化劑，增加了鄰位烷基化的選 擇性，提高2，6-二異丙基苯酚收率的同時較大程度降低了反應液中2，4-二異 丙基苯酚等異構體的含量。

2，由于該反應為放熱反應，使烷基化反應在液相中進行增強了反應的可控性。

3，烷基化反應在較低的溫度及壓力下反應，避免了2，6-二異丙基-1，4苯醌， 二苯醚等副產物生成，同時較低的反應溫度和壓力減少了工業生產中的設備投 入，增加了安全性。

4，由于反應產物中難分離雜質的含量大大減少，后續的純化工藝變得簡單，即 不需要經過復雜的反應和設備便可獲得高純度的丙泊酚產品。

具體實施方式：

以下通過實施例進一步說明本發明，但不作為對本發明的限制。

實施例1