[發明專利]治療哺乳動物包括人2型糖尿病的藥物組合物

有效

• 申請號: 200910140397.3
• 申請日: 2009-07-21
• 公開（公告）號: CN101961336A
• 公開（公告）日: 2011-02-02
• 發明（設計）人: 袁開紅;馬淑芹;劉華文;朱亞飛;李雷明
• 申請（專利權）人: 江蘇恒瑞醫藥股份有限公司
• 主分類號: A61K31/4985
• 分類號: A61K31/4985;A61K31/4439;A61P3/10
• 代理公司: 北京戈程知識產權代理有限公司 11314
• 代理人: 程偉

技術領域

本發明涉及治療哺乳動物包括人2型糖尿病的藥物組合物，特別是含有羅格列酮或吡格列酮或它們藥學上可接受的鹽與(R)-7-[3-氨基-4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁酰基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-羧酸甲酯或其藥學上可接受的鹽的固定劑量組合的藥物組合物，制備所述藥物組合物的方法和所述藥物組合物治療哺乳動物包括人2型糖尿病的用途。

背景技術

人2型糖尿病是由涉及胰島素抵抗和消弱胰島素分泌的雙重內分泌缺陷的復雜病理生理學導致的慢性和漸進性疾病。人2型糖尿病的治療一般從飲食和鍛煉開始，隨后進行口服抗糖尿病藥物單一療法。對于許多患者，這一方案并不能在長期治療期間充分控制血糖，這就導致在診斷之后的數年內需要進行聯合療法。然而兩種或者更多種口服抗糖尿病藥物的共-處方對于使用的許多患者而言會導致復雜和困難的治療方案。將兩種或者更多種抗糖尿病試劑合并成單個制劑提供了不會增加患者每日治療制度復雜性的遞送聯合療法的可能方式。

二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制劑表示一類開發用于治療或者改進患有2型糖尿病患者中的血糖生成控制的新試劑。在當前臨床試驗中用于治療人2型糖尿病的藥物有MK-0431、維達列汀(LAF-237)、saxagliptin(BMS-47718)、P93/01(Prosidon)、SYR322(Takeda)、GSK823093、Roche0730699、TS021(Taisho)、E3024(Eisai)和PHX-1149(Phenomix)。比如，已經發現，將維達列汀口服給藥至人類2型糖尿病患者可以降低與顯著降低的HbAIC水平相關的空腹葡糖和飯后葡糖偏差。關于應用DDP-IV治療2型糖尿病的綜述可以參見以下公開物：(1)H.-U.Demuth等人，“Type?2diabetes-Theraphy?with?dipeptidylpeptidase?IV?inhibitors”，Biochim.Biophvs.Acta.1751：33-44(2005)和(2)K.Augustyns等人，“Inhibitors?of?proline-specific?dipeptidylpeptidases：DPP4inhibitors?as?a?novel?approach?for?the?treatment?of?Type?2diabetes”，Expert?Opin.Ther.Patants，15：1387-1407(2005)。

目前一些DPP-IV抑制劑已被公開(US5462928、US5543396、WO9515309、WO2003004498、WO2003082817、WO2004032836、WO2004085661)，其中Merck公司生成的DPP-IV抑制劑MK-0431顯示了良好的DPP-IV抑制活性及選擇性，并已于2006年上市。

為了將PPAR抗糖尿病劑，特別是格列酮施用于成年糖尿病患者(體重：50kg)，例如，每日劑量通常為0.01到1000mg，優選0.1到500mg。該劑量每天施用一次到幾次。特別地，當鹽酸吡格列酮用作胰島素致敏劑時，每天鹽酸吡格列酮的劑量通常是7.5到60mg，優選15到45mg。當羅格列酮(或者馬來酸鹽)用作胰島素致敏劑時，每天羅格列酮的劑量通常是1到12mg，優選2到12mg。

格列酮優選為吡格列酮、鹽酸吡格列酮或者羅格列酮、馬來酸吡格列酮或者羅格列酮，特別優選鹽酸吡格列酮。

本領域中已經提出抗糖尿病藥和噻唑烷二酮衍生物的組合的藥物劑型。例如，EP00749751教導了包含胰島素敏感性增強劑(其是噻唑烷二酮化合物)與其他抗糖尿病劑組合的藥物組合物。更特別地，EP00749751教導優選的胰島素敏感性增強劑是吡格列酮，其可以與其他抗糖尿病劑如羅格列酮、苯乙雙胍或者丁雙胍組合，并且這些藥物可以結合(混合和/或包衣)常規賦形劑以提供味道掩蔽或者持續釋放。抗糖尿病藥和噻唑烷二酮衍生物的組合的另一實例是美國專利號6,011,049，該專利教導了緩釋形式，如滲透泵或者皮膚貼劑形式的含有吡格列酮或者曲格列酮和羅格列酮或吡格列酮的單一藥物組合物。抗糖尿病藥和噻唑烷二酮衍生物的其他組合可以見美國專利號6,524,621；6,475,521；6,451,342和6,153,632和PCT專利申請WO01/3594，將它們引入本文作為參考。