[發明專利]二氫埃托啡或其鹽的緩釋微球及其注射型長效制劑

有效

• 申請號: 200910136123.7
• 申請日: 2009-04-30
• 公開（公告）號: CN101874782A
• 公開（公告）日: 2010-11-03
• 發明（設計）人: 石靖;龍永鵬;董國明
• 申請（專利權）人: 北京華素制藥股份有限公司
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K31/485;A61P25/04
• 代理公司: 北京輕創知識產權代理有限公司 11212
• 代理人: 楊立

技術領域

本發明涉及一種二氫埃托啡或其鹽的緩釋微球及其注射型長效制劑。

背景技術

鹽酸二氫埃托啡為高效鎮痛藥，是阿片受體的純激動劑，與μ、δ、κ受體的親和力都遠遠大于嗎啡，特別對μ受體的親和力大于δ和κ上千倍。其1991年由解放軍軍事醫學科學院開發上市，是國家一類新藥，也是目前世界上劑量最小的鎮痛劑。

鹽酸二氫埃托啡的鎮痛作用的量效關系與嗎啡一樣呈直線型，藥理活性強度比嗎啡強6000～10000多倍，故安全系數即治療指數比嗎啡大，身體依賴性潛力比嗎啡明顯減輕。慢性給予鹽酸二氫埃托啡的猴，不論是突然停藥還是皮下注射拮抗劑烯丙嗎啡催癮，產生的戒斷癥狀都較嗎啡明顯為輕。用大鼠自動注射給藥法研究其精神依賴性潛力，結果同樣表明比嗎啡為輕。Ⅰ期臨床試驗表明，受試者中沒有反映有欣快感，相反當劑量較大時，卻有頭暈、惡心、嘔吐、乏力等不良反應。以往對阿片受體激動劑的傳統觀念認為，鎮痛作用越強，欣快感越明顯，成癮性也越大。而鹽酸二氫埃托啡的鎮痛劑量最小，止痛作用最強，卻無欣快感反應，故其成癮潛在性小。Ⅱ期臨床試驗及推廣試用的3000多人次結果表明，本品鎮痛作用的總有效率高達99.6％。鹽酸二氫埃托啡還具有鎮靜和解痙的中樞作用。對呼吸的抑制作用相對比嗎啡輕，在規定的鎮痛劑量下很少發生呼吸抑制，只有0.83％的發生概率。當超劑量使用時可明顯抑制呼吸。若由靜脈給藥，劑量大于0.4μg/kg時，抑制呼吸明顯，需進行呼吸管理。長期應用同樣有耐受性的產生，也有依賴現象。除了用于鎮痛之外，鹽酸二氫埃托啡也可以用于阿片類藥物成癮的脫毒治療。鹽酸二氫埃托啡作為戒毒藥，在系統完成動物實驗評價基礎上，近年來進行了3000多例的臨床試驗，結果表明本品對海洛因戒斷癥狀控制徹底、起歡快、不良反應少，在7～10天合理用藥下不致于造成對它自身的依賴。

本品的主要不足為鎮痛有效時間較短，作為戒毒藥物的使用也需要至少7～10天，導致用藥次數較多，因此，開發鹽酸二氫埃托啡的緩釋制劑具有較大的意義。

由于鹽酸二氫埃托啡屬于麻醉藥品，有一定的成癮性，緩釋制劑單劑量的藥物含量高，不利于防止麻醉藥物的濫用，因此劑型的選擇尤為關鍵。

發明內容

本發明所要解決目前存在的鹽酸二氫埃托啡的作用時間較短，導致用藥次數較多的技術問題，提供一種二氫埃托啡或其鹽的緩釋微球及其注射型長效制劑。

本發明解決上述技術問題的技術方案如下：一種二氫埃托啡或其鹽的緩釋微球，按重量百分比包括：0.01％～30％的二氫埃托啡或其鹽和70％～99.99％的成型材料。

本發明的有益效果是：本發明以二氫埃托啡或其鹽的緩釋微球制成的制劑進入體內以后，可以延長藥物的作用時間，顯著減少用藥次數，平穩血藥濃度，并提高用藥的安全性和便利性。

在上述技術方案的基礎上，本發明還可以做如下改進。

進一步，所述二氫埃托啡或其鹽是以二氫埃托啡堿基的形式存在，或者是以二氫埃托啡堿基和酸反應形成的鹽的形式存在，所述二氫埃托啡的化學式如下所示：

所述酸由鹽酸、醋酸、磷酸、硫酸和甲磺酸中任一種或幾種組成。

進一步，所述成型材料由聚丙交酯-乙交酯、聚乳酸、聚乙醇酸、聚丙交酯、聚己內酯、聚羥丁酸、聚羥戊酸、聚癸酸聚丙烯葡聚糖、聚乳酸-聚乙二醇、聚羥乙酸-聚乙二醇、聚糖、白蛋白、甲殼素及其衍生物、海藻酸及其鹽、卵磷脂和膽固醇中任一種或幾種組成。

進一步，所述二氫埃托啡或其鹽的緩釋微球的粒徑為1微米～500微米。

本發明還提供一種解決上述技術問題的技術方案如下：一種二氫埃托啡或其鹽的注射型長效制劑，包括所述二氫埃托啡或其鹽的緩釋微球和添加劑，其中，所述二氫埃托啡或其鹽的緩釋微球按重量百分比計占注射型長效制劑重量的10％～80％。

進一步，所述添加劑由助懸劑、滲透壓調節劑、支持劑、PH調節劑和潤濕劑中任一種或幾種組成。

進一步，所述添加劑按重量百分比計包括：50％～90％的助懸劑，1％～30％的滲透壓調節劑，1％～30％的支持劑，0.5％～8％的pH調節劑和0.5％～8％的潤濕劑。

進一步，所述助懸劑由羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮和左旋糖苷中的任一種或幾種組成；所述支持劑由甘露醇和乳糖中任一種或幾種組成；所述滲透壓調節劑為氯化鈉或蔗糖；所述pH調節劑由鹽酸和乳酸中任一種或幾種組成；所述潤濕劑由吐溫-80或司盤-80中任一種或幾種組成。

本發明還提供一種解決上述技術問題的技術方案如下：