[發(fā)明專利]肝纖維化抑制劑

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200910133557.1
• 申請(qǐng)日: 2009-04-14
• 公開（公告）號(hào): CN101559049A
• 公開（公告）日: 2009-10-21
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 石川直久;杉山理;三木德太郎;西川洋史
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 日本海博克斯股份有限公司
• 主分類號(hào): A61K31/085
• 分類號(hào): A61K31/085;A61K31/222;A61P1/16
• 代理公司: 永新專利商標(biāo)代理有限公司
• 代理人: 陳建全

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種肝纖維化抑制劑。

背景技術(shù)

肝纖維化是指在病毒性肝炎、酒精性肝障礙、自身免疫性肝障礙以及 代謝性肝障礙等引起的壞死的肝細(xì)胞的修復(fù)過程中，在由膠原和復(fù)合糖構(gòu) 成的被稱為細(xì)胞外基質(zhì)的纖維組織產(chǎn)生促進(jìn)、炎癥進(jìn)行的同時(shí)，這些纖維 組織緩慢蓄積的狀態(tài)。

在炎癥的初期，增生的細(xì)胞外基質(zhì)最終被吸收而不發(fā)生蓄積，從而治 愈，但在炎癥狀態(tài)持續(xù)的慢性肝炎中，基質(zhì)的產(chǎn)生超過了分解/吸収，纖維 組織持續(xù)蓄積。其結(jié)果，被蓄積的纖維組織壓迫的肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞發(fā)生障礙， 進(jìn)而反復(fù)發(fā)生纖維組織產(chǎn)生被促進(jìn)這樣的惡性循環(huán)，最終纖維組織導(dǎo)致肝 臟發(fā)生硬化成為肝硬化。

在發(fā)展成肝硬化的情況下，修復(fù)肝硬化是極其困難的，其中很多發(fā)展 為肝癌。特別是，在由于給予被污染的血液制劑而發(fā)生感染這樣的成為社 會(huì)問題的丙型肝炎中，慢性肝炎經(jīng)由肝硬化會(huì)以很高的比例發(fā)展為肝癌。 因此，抑制炎癥和纖維化的治療非常重要，但現(xiàn)狀卻是副作用少而效果好 的治療藥非常少。

近年來，認(rèn)為肝星狀細(xì)胞和TGF-β在肝纖維化進(jìn)展中擔(dān)任重要作用。 肝星狀細(xì)胞被巨噬細(xì)胞等炎癥細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子活化后，即活躍地產(chǎn)生 以I型膠原為代表的細(xì)胞外基質(zhì)。另一方面，TGF-β是作為促進(jìn)正常成纖維 細(xì)胞的轉(zhuǎn)化和增殖的細(xì)胞因子而被發(fā)現(xiàn)的，具有促進(jìn)活化的星狀細(xì)胞增殖、 促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生和抑制肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞增殖的作用。因此，為了控制肝纖 維化，抑制TGF-β的作用或抑制TGF-β過量產(chǎn)生的治療藥正在努力開發(fā)中。

從這樣的觀點(diǎn)出發(fā)，例如專利文獻(xiàn)1中對(duì)整合素抑制劑、專利文獻(xiàn)2 對(duì)ALK5抑制劑、專利文獻(xiàn)3對(duì)抗TGF-β受體多肽等作為具有抗TGF-β作 用或TGF-β產(chǎn)生抑制作用的肝纖維化的抑制劑進(jìn)行了研究。另外，例如， 專利文獻(xiàn)4中記載了具有NO產(chǎn)生抑制作用的、特定結(jié)構(gòu)的iNOS活性抑制 劑已被確認(rèn)具有TGF-β的產(chǎn)生抑制和肝纖維化抑制作用。

另一方面，下述通式(1)表示的對(duì)苯二酚衍生物是具有很強(qiáng)的抗氧化 作用和NO產(chǎn)生抑制作用的物質(zhì)，本發(fā)明的發(fā)明人已公開了用本發(fā)明化合 物作為有效成分的抗氧化劑(專利文獻(xiàn)5)、慢性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或非特異 性腸炎等難治的炎癥性疾病的治療藥(專利文獻(xiàn)6)、致癌阻斷劑(專利文 獻(xiàn)7)、動(dòng)脈硬化治療劑(專利文獻(xiàn)8)的相關(guān)發(fā)明。

另外，在本發(fā)明的發(fā)明人的專利文獻(xiàn)9中公開了用本發(fā)明化合物作為 有效成分的肝臟疾病治療用組合物，并且通過藥理試驗(yàn)例具體地公開了其 對(duì)小鼠的α-異硫氰酸萘酯(ANIT)誘導(dǎo)的急性肝障礙有效，以及通過安 全性試驗(yàn)例公開了其安全性也很高。

專利文獻(xiàn)1：日本特表2002-530431號(hào)公報(bào)

專利文獻(xiàn)2：日本特開2005-343889號(hào)公報(bào)

專利文獻(xiàn)3：日本特開2007-186519號(hào)公報(bào)

專利文獻(xiàn)4：日本特開2005-41837號(hào)公報(bào)

專利文獻(xiàn)5：日本特開平5-301836號(hào)公報(bào)

專利文獻(xiàn)6：日本特開2004-352661號(hào)公報(bào)

專利文獻(xiàn)7：日本特開平6-100441號(hào)公報(bào)

專利文獻(xiàn)8：日本特開2002-241366號(hào)公報(bào)

專利文獻(xiàn)9：日本特開平8-67627號(hào)公報(bào)

但是，專利文獻(xiàn)1～4記載的化合物作為肝纖維化抑制劑均處于研究階 段，還無法預(yù)見其是能夠有效抑制肝纖維化和肝硬化的進(jìn)行的藥劑。即使 對(duì)于通式(1)的化合物，在專利文獻(xiàn)5～9的任一個(gè)中也沒有記載其抑制 肝纖維化的作用。

發(fā)明內(nèi)容

在此，本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了作為抗vero毒素II-抗體反應(yīng)性物質(zhì)而新 被發(fā)現(xiàn)的屬于生體內(nèi)蛋白質(zhì)的Naofen(GenBank登記號(hào)：EF613262)的抗 體滴度在大鼠的利用四氯化碳(CCl₄)誘導(dǎo)的肝硬化、肝纖維化模型中上 升。另外，從其上升先于TGF-β1和膠原的產(chǎn)生而發(fā)生的現(xiàn)象可見，Naofen 比TGF-β1的產(chǎn)生更早地與肝硬化、肝纖維化相關(guān)。

因此，發(fā)現(xiàn)在模型中具有抑制肝內(nèi)Naofen的抗體滴度上升的活性的物 質(zhì)應(yīng)當(dāng)可作為具有肝纖維化抑制作用的物質(zhì)，從而推進(jìn)了研究的深入。另 外，從上述通式(1)的對(duì)苯二酚衍生物具有抑制肝障礙的作用預(yù)測(cè)，具有 抑制Naofen的活性，從而進(jìn)一步推進(jìn)了研究。