[發(fā)明專利]一種卡托普利生物粘附型緩釋膠囊的制備方法

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200910132794.6
• 申請(qǐng)日: 2009-04-14
• 公開（公告）號(hào): CN101700240A
• 公開（公告）日: 2010-05-05
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 宋益民;楊青;周莉
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 青島科技大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K9/52
• 分類號(hào): A61K9/52;A61K31/401;A61K47/36;A61K47/38;A61P9/04;A61P9/12
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技術(shù)領(lǐng)域：本發(fā)明屬于新藥研發(fā)領(lǐng)域一種卡托普利生物粘附型緩釋膠囊的制備方法.

背景技術(shù)：卡托普利(captopril，Cap)為血管緊張素I轉(zhuǎn)化酶抑制劑，臨床上廣泛用于高血壓和充血性心力衰竭的治療.目前，臨床常用的是水溶性Cap的糖衣片或普通片，由于其生物半衰期僅為1.9h，需要日服3-4次，當(dāng)攝入總量達(dá)到37.5～75.0mg時(shí)作用僅可維持6～8h，單劑量po?50mg，峰濃度可達(dá)600ug/L以上，而其治療濃度為50μg/L.這種較大的波峰波谷差異可能是引起眩暈、頭疼、腸胃道紊亂等不良反應(yīng)的主要原因，因此，為減輕Cap不良反應(yīng)，提高Cap防治心血管疾病的療效，迫切需要盡快研制Cap的緩釋制劑.

近年來，國(guó)外嘗試了大量的研究工作，有些還申請(qǐng)了專利，但大多僅限于體外研究，臨床數(shù)據(jù)不充分，實(shí)際應(yīng)用效果尚無定論，國(guó)內(nèi)這方面的研究基本集中于Cap在傳統(tǒng)緩釋材料下的釋放特性研究，但由于Cap易溶于水，釋放較難被阻滯，制成的緩釋劑應(yīng)用過程中易出現(xiàn)突釋現(xiàn)象，pH值的微小改變就會(huì)導(dǎo)致明顯的準(zhǔn)一級(jí)分解反應(yīng)，Cap在小腸的偏堿性環(huán)境中不穩(wěn)定，易分解成不同的代謝物，在胃腸道的靶區(qū)域定位困難，并表現(xiàn)不同的吸收類型，有些部位為主動(dòng)運(yùn)輸，有些部位則需載體蛋白協(xié)助，吸收易受食物的影響而使藥物的生物利用度下降，不易制成緩釋劑，因此，迄今研制理想的Cap緩釋系統(tǒng)仍是現(xiàn)代藥劑學(xué)熱點(diǎn)之一.

有文獻(xiàn)報(bào)道利用微晶纖維素醋酸鹽、聚乙烯吡咯烷酮、三聚磷酸鈉制備薄膜包衣緩釋片，利用水凝膠制備脈沖控釋系統(tǒng)以及采用復(fù)凝聚法以不同粘度的乙基纖維素制備微囊釋藥系統(tǒng)等，但由于存在胃腸道滯留時(shí)間較短，不能在胃腸道吸收區(qū)域進(jìn)行長(zhǎng)時(shí)間的藥物定位釋放，大量藥物在胃腸道下部釋放，藥物吸收不充分，且藥物在小腸下部的堿性環(huán)境下不穩(wěn)定，易分解，導(dǎo)致生物利用度降低，療效下降等，至今未見臨床應(yīng)用研究報(bào)道.此外，尚有文獻(xiàn)報(bào)道使用水不溶性聚合物加一些疏水性的填充物的緩釋材料制備Cap緩釋劑，也有文獻(xiàn)報(bào)道一種飄浮在胃腸道內(nèi)的流動(dòng)平衡系統(tǒng)，還有根據(jù)粘附系統(tǒng)假說制備的Cap緩釋給藥系統(tǒng)，其目的在于提高系統(tǒng)在胃腸道有效吸收部位的滯留時(shí)間，以增加Cap的生物利用度，提高療效，但由于試驗(yàn)結(jié)果主要基于體外試驗(yàn)其體內(nèi)實(shí)際應(yīng)用效果尚有爭(zhēng)議.

很難想象不能維持足夠的胃腸道滯留時(shí)間和穩(wěn)定性的緩釋釋藥系統(tǒng)能夠產(chǎn)生滿意的生物利用度，更難想象不能確實(shí)解決水溶性藥物突釋問題的緩釋釋藥系統(tǒng)具有令人滿意的體內(nèi)效應(yīng).因此，我們認(rèn)為研制Cap緩釋給藥系統(tǒng)，在有效控制Cap釋放速度、克服水溶性藥物突釋傾向的同時(shí)，必須保證Cap在腸道運(yùn)行中的穩(wěn)定性及足夠的胃腸滯留時(shí)間。

鑒于以上考慮本發(fā)明采用新方法研究制備了卡托普利生物粘附型緩釋膠囊，該發(fā)明對(duì)于提高Cap防治心血管疾病效果、降低不良反應(yīng)、克服突釋現(xiàn)象并為開發(fā)理想的水溶藥物緩釋系統(tǒng)提供了新的制造技術(shù)，具有巨大的社會(huì)效益及經(jīng)濟(jì)效益.

發(fā)明內(nèi)容：該發(fā)明的目的是提供一種以氨基多糖衍生物為主要載體輔料制備生物粘附型緩釋膠囊的方法，以彌補(bǔ)已有技術(shù)的不足.

本發(fā)明主要采用氨基多糖(chitosan)衍生物和Cap為原料，其具體方法是先將氨基多糖衍生物溶解，在攪拌條件下將氨基多糖衍生物溶液和Cap原料藥混合后，傾入到分散相溶液中，并向其中加入乳化劑等溶液，高壓均質(zhì)充分乳化，真空脫泡，導(dǎo)入噴霧干燥制粒機(jī)，通過控制反應(yīng)溫度、體系酸堿度、均質(zhì)壓力和乳化和脫泡時(shí)間以及噴霧干燥制粒機(jī)進(jìn)風(fēng)溫度、出風(fēng)溫度、進(jìn)料流量、進(jìn)樣溫度等，即得到卡托普利緩釋粉末微球，過篩之后與具有生物粘附和藥物緩釋雙重作用載體輔料、粘合劑混合均勻，再用75％乙醇作濕潤(rùn)劑制成顆粒，經(jīng)低溫真空干燥，裝入1號(hào)空心膠囊，包裝即得本發(fā)明產(chǎn)品.

本發(fā)明具有操作方便，制備技術(shù)工藝簡(jiǎn)便穩(wěn)定和制造成本低廉等優(yōu)點(diǎn).本發(fā)明對(duì)原材料有廣泛的適用性，所有具有游離氨基的甲克質(zhì)衍生物均可以適用.因此，本發(fā)明的原料來源十分廣泛.本發(fā)明的重要意義還在于卡托普利生物粘附型緩釋膠囊制備中采用了具有生物粘附和藥物緩釋雙重作用和易于糖蛋白寡糖聯(lián)上的糖殘基形成氫鍵、產(chǎn)生較強(qiáng)的粘液凝膠網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)、與胃粘膜糖蛋白具較強(qiáng)的粘附作用.的載體輔料，結(jié)果使制備的膠囊性能更加穩(wěn)定，胃粘附性更強(qiáng)，達(dá)到胃內(nèi)Cap定位釋放，克服了水溶性藥物緩釋制劑易出現(xiàn)的突釋現(xiàn)象.本發(fā)明采用的材料安全無毒副作用、具有良好的生物相容性、生物可降解性、成膜性能好等特點(diǎn).本發(fā)明有望開發(fā)一種治療和預(yù)防心血管疾病的理想藥物，具有良好的研究和開發(fā)應(yīng)用前景.因此，該發(fā)明技術(shù)具有很好經(jīng)濟(jì)開發(fā)潛力.