[發明專利]一種依達拉奉脂微球制劑及其制備方法

無效

• 申請號: 200910131200.X
• 申請日: 2009-04-08
• 公開（公告）號: CN101536979A
• 公開（公告）日: 2009-09-23
• 發明（設計）人: 鄧菊娟
• 申請（專利權）人: 鄧菊娟
• 主分類號: A61K9/10
• 分類號: A61K9/10;A61K31/4152;A61K47/44;A61K47/34;A61K47/24;A61P25/00;A61P39/06
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技術領域

本發明涉及一種脂微球制劑，具體涉及一種依達拉奉脂微球制劑 及其制備方法，屬于醫藥技術領域。

背景技術

依達拉奉是由苯肼和丁酮酰胺合成的吡唑啉酮類化合物，具有強 大的自由基清除作用，可有效減輕腦梗塞后腦組織損傷造成的神經癥 狀和功能障礙，已于2001年在日本上市，臨床上通過抑制腦水腫、 腦梗塞、神經癥狀、遲發性神經細胞死亡等缺血性腦血管障礙的產生 及進程惡化，從而發揮其腦保護作用，主要用于治療急性腦梗塞，可 減輕神經功能損害，降低病殘率，促進康復，具有療效高和副作用小 的特點，

依達拉奉是一種腦保護劑(自由基清除劑)。臨床研究提示N-乙 酰門冬氨酸(NAA)是特異性的存活神經細胞的標志，腦梗塞發病 初期含量急劇減少。腦梗塞急性期患者給予依達拉奉，可抑制梗塞周 圍局部腦血流量的減少，使發病后第28天腦中NAA含量較甘油對 照組明顯升高。臨床前研究提示，大鼠在缺血/缺血再灌注后靜脈給 予依達拉奉，可阻止腦水腫和腦梗塞的進展，并緩解所伴隨的神經癥 狀，抑制遲發性神經元死亡。機理研究提示，依達拉奉可清除自由基， 抑制脂質過氧化，從而抑制腦細胞、血管內皮細胞、神經細胞的氧化 損傷。

固體狀態的依達拉奉比較穩定，但其水溶液易發生氧化還原反應 而降解，目前，臨床應用的依達拉奉制劑為水針劑，處方中加入了 L-半胱氨酸和亞硫酸氫鈉作為抗氧劑，制備過程中充入氮氣，有效地 提高了穩定性，但長期放置質量不能保證，仍然會發生降解。中國專 利CN1241565C、CN100358520C和CN101288650A分別描述了依達 拉奉凍干粉針劑的制備方法，主要在溶解性上進行了改進，而且加入 了一些穩定劑，但其穩定性仍然不能得到保證，很難達到有效期的質 量要求。

發明內容

針對現有技術中依達拉奉注射劑存在的缺陷，本發明的目的在于 提供一種新的依達拉奉注射劑，以解決現有的依達拉奉注射劑穩定性 差的問題。

本發明解決的技術方案如下：

本發明提供一種依達拉奉脂微球制劑，其以依達拉奉為活性成 分，包含乳化劑、抗氧劑、注射用大豆油、注射用水制備而成的脂微 球注射制劑，其特征在于所述的乳化劑為大豆磷脂和泊洛沙姆188， 且大豆磷脂∶泊洛沙姆188重量比為(1～5)∶1，優選(1.5～3)∶1。

其中，上述所述的依達拉奉脂微球制劑，其特征在于按重量百分 比，依達拉奉0.5％-5％，乳化劑1％-20％，抗氧劑0.5％-3％，注射用 大豆油1％-50％，注射用水20％-80％。

優選地，上述所述的依達拉奉脂微球制劑，其特征在于按重量百 分比，依達拉奉1％-3％，乳化劑5％-15％，抗氧劑1％-2％，注射用 大豆油5％-40％，注射用水25％-70％。

本發明上述所述的依達拉奉脂微球制劑，其中根據需要還可以含 有助乳化劑，例如還可以包含重量百分比為0.1％-10％的助乳化劑。 所述的助乳化劑沒有特別限制，可以是本領域中常規的助乳化劑，例 如優選助乳化劑為C₁₀-C₂₀的脂肪酸或其生理上可接受鹽中的一種或 一種以上，其中所述脂肪酸優選為硬脂酸、油酸、亞油酸、棕櫚酸、 亞油精酸或十四烷酸。所述的鹽，例如可以為堿金屬鹽，如鈉鹽、鉀 鹽等，或者為堿土金屬鹽，例如鈣鹽、鎂鹽等。

本發明上述所述的依達拉奉脂微球制劑，其中所述的抗氧劑，沒 有特別限制，可以為本領域中常規的抗氧劑，例如可以為亞硫酸氫鈉、 焦亞硫酸鈉、甲醛合亞硫酸氫鈉、抗壞血酸、硫脲、硫代硫酸鈉、維 生素E、沒食子酸丙酯、特丁基對苯二酚、抗壞血酸棕櫚酸酯或叔丁 基對羥基茴香醚中的一種或一種以上。

作為本發明一個最優選的實施方式，其中所述的依達拉奉脂微球 制劑，其特征在于按重量份，依達拉奉10份，大豆磷脂50份，泊洛 沙姆188?20份，亞油酸8份，亞硫酸氫鈉15份，注射用大豆油180 份，注射用水1500份。

作為本發明另一個最優選的實施方式，其中所述的依達拉奉脂微 球制劑，其特征在于按重量份，依達拉奉15份，大豆磷脂120份， 泊洛沙姆188?50份，棕櫚酸20份，抗壞血酸棕櫚酸酯60份，注射 用大豆油400份，注射用水2500份。