[發(fā)明專利]口服遲釋藥物制劑

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200910130405.6
• 申請日: 2009-04-03
• 公開（公告）號: CN101530387A
• 公開（公告）日: 2009-09-16
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 梁雪丹;鄭穎;范田園;王一濤
• 申請（專利權(quán)）人: 澳門大學(xué)
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K9/16;A61K47/34;A61K47/36;A61K47/38
• 代理公司: 珠海智專專利商標(biāo)代理有限公司
• 代理人: 紀(jì)紹梅;劉曾劍

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，特別是口服遲釋藥物制劑。

背景技術(shù)

時(shí)辰藥理學(xué)研究表明，某些疾病的發(fā)作具有時(shí)辰規(guī)律，如心 腦血管疾病容易在清晨發(fā)作、哮喘易在深夜發(fā)作等，對于這些具 有時(shí)辰發(fā)作規(guī)律的疾病，如果能夠按照疾病的發(fā)作節(jié)律給藥，不 但能夠提高藥效，減少給藥次數(shù)，還能降低藥物的副作用和減少 藥物耐受性的發(fā)生。此外，給藥系統(tǒng)若能根據(jù)藥物的吸收特點(diǎn)， 在胃腸道的特定部位釋藥，還可以改善藥物的吸收、減少首過效 應(yīng)，提高藥物的生物利用度。遲釋藥物制劑正是根據(jù)時(shí)辰藥理學(xué) 原理和人體的生理學(xué)特點(diǎn)設(shè)計(jì)的新型藥物劑型，其可實(shí)現(xiàn)在設(shè)計(jì) 的時(shí)滯后定點(diǎn)、定量給藥。現(xiàn)有的脈沖制劑、腸溶制劑和結(jié)腸定 位給藥制劑都屬于遲釋藥物制劑。

口服遲釋藥物制劑根據(jù)藥物釋放機(jī)理主要分為pH值依賴 型、酶激發(fā)型、時(shí)控型、混合型等。其中時(shí)控型遲釋藥物制劑具 有受釋放環(huán)境中pH值變化、胃腸道酶含量、食物性質(zhì)影響小的 特點(diǎn)，備受研究者的關(guān)注。該類型的遲釋藥物制劑又根據(jù)制備方 法不同主要分為溶蝕法、有機(jī)酸或堿誘導(dǎo)法、滲透壓調(diào)節(jié)法和雙 層膜崩解法。

(1)溶蝕法

溶蝕法藥物制劑是在載藥微丸外包裹一層水溶性高分子衣 膜，形成溶蝕層。該溶蝕層在釋放介質(zhì)中吸水膨脹，滲透性增加 并逐漸被溶解或溶蝕。當(dāng)衣膜完全消失時(shí)，給藥系統(tǒng)的藥物暴露 在釋放介質(zhì)中，得以突釋。衣膜被完全溶蝕所需的時(shí)間即為藥物 釋放的時(shí)滯。中國專利申請公開說明書CN101310712A公開的片 芯外包有高黏度HPMC衣層的延遲釋放制劑即屬于這種類型，該 藥物釋放的時(shí)滯為5-8小時(shí)。該類型制劑中溶蝕層所需的高分子 材料黏度較大，包衣工藝難度大。另外，因?yàn)樵谌芪g層溶脹、溶 蝕的過程中，水溶性藥物易從衣膜中擴(kuò)散，導(dǎo)致藥物釋放時(shí)滯縮 短甚至不能形成釋放時(shí)滯，所以該方法不適用于水溶性好的活性 藥物。

(2)有機(jī)酸或堿誘導(dǎo)法

有機(jī)酸誘導(dǎo)原理的微丸利用Eudragit?RS中的季銨鹽基團(tuán)的 性質(zhì)達(dá)到藥物延遲釋放的目的。在多顆粒藥物制劑制備時(shí)，丸芯 中常加入琥珀酸、酒石酸、檸檬酸等有機(jī)酸，顆粒外包裹 Eudragit?RS衣膜。當(dāng)水分緩慢通過Eudragit?RS衣膜滲入微丸 時(shí)，有機(jī)酸成分溶解，形成局部強(qiáng)酸環(huán)境，Eudragit?RS衣膜結(jié) 構(gòu)變得多孔，藥物順著衣膜的孔道得以釋放。藥物釋放的時(shí)滯由 Eudragit?RS衣膜結(jié)構(gòu)發(fā)生變化的快慢決定；衣膜越厚，時(shí)滯越 長。該方法制備簡單，但是包衣材料的應(yīng)用范圍很窄，且不適用 于酸中不穩(wěn)定的藥物。

堿誘導(dǎo)法制備的遲釋多顆粒藥物制劑則利用顆粒中堿性輔料 溶解外層衣層中的丙烯酸樹脂，達(dá)到藥物延遲釋放的目的。

(3)滲透壓調(diào)節(jié)法

滲透壓微丸具有可以吸水膨脹的丸芯，丸芯外包有加入致孔 劑的聚合物衣膜。在釋放過程中，衣膜上的致孔劑溶解形成微 孔，水分通過微孔滲入微丸內(nèi)產(chǎn)生較強(qiáng)的滲透壓，微丸丸芯在壓 力下不斷膨脹直至撐破外層包衣，從而藥物快速從微丸內(nèi)釋放出 來。雖然通過該方法設(shè)計(jì)的給藥單元只含有一層衣膜，制備簡 單，但藥物釋放容易受釋放介質(zhì)中成分的影響。

(4)雙層膜崩解法

雙層膜崩解法是通過調(diào)整顆粒中兩層不同包衣的材料、增重 等，使微丸外層包衣在一定時(shí)間后被撐破/崩解，從而達(dá)到延遲 釋藥的目的。該法設(shè)計(jì)的多顆粒藥物制劑的兩層包衣層分別為含 有溶脹材料的溶脹層和外層具有低滲作用的控釋層。當(dāng)給藥顆粒 接觸釋放介質(zhì)時(shí)，水分通過控釋層緩慢滲入溶脹層，溶脹層中的 溶脹材料被潤濕后發(fā)生溶脹，產(chǎn)生溶脹壓力，當(dāng)內(nèi)部的溶脹壓力 超過控釋層所能承受的壓力時(shí)，控釋層被撐破而形成明顯的裂 縫，藥物得以從破裂的顆粒中快速釋放。溶脹壓力產(chǎn)生至控釋層 被破壞的一段時(shí)間即為藥物釋放時(shí)滯。