[發明專利]敬釗纓毛蜘蛛毒素提取物敬釗毒素-V在制備戒毒藥物中的應用

有效

• 申請號: 200910130169.8
• 申請日: 2009-03-20
• 公開（公告）號: CN101543624A
• 公開（公告）日: 2009-09-30
• 發明（設計）人: 梁宋平;曾雄智;劉中華;陳鵬
• 申請（專利權）人: 深圳金蜘蛛生物科技有限公司
• 主分類號: A61K38/17
• 分類號: A61K38/17;A61P25/36
• 代理公司: 深圳市千納專利代理有限公司
• 代理人: 胡清方

技術領域

本發明涉及一種多肽活性物質在醫用配制品中的用途，尤其是敬釗纓毛蜘蛛毒素提取物-敬釗毒素-V在制備戒毒藥物中的用途。

背景技術

中國專利文獻CN1872878(ZL?200610031864.5)公開了從敬釗纓毛蜘蛛粗毒中提取分離出新型神經毒素-敬釗毒素-V(以下簡寫為JZTX-V)的方法。JZTX-V是一種新型哺乳動物神經毒素，其化學結構為由29個氨基酸殘基以特定的順序組成的多肽，含有三對鏈內二硫鍵，其化學結構如下式：

發明內容

本發明的目的旨在提供敬釗纓毛蜘蛛毒素提取物-JZTX-V在制備戒毒藥物中的應用，這種毒素能夠明顯減輕嗎啡成癮小鼠的戒斷癥狀，另外，此毒素還具有良好的鎮痛效果且無類似阿片類藥物成癮等毒副作用，安全窗口大。

本發明所指的JZTX-V的化學結構式如附圖1所示，其中Y為酪氨酸，C為半胱氨酸，Q為谷氨酸，K為賴氨酸，W為色氨酸，M為甲硫氨酸，T為蘇氨酸，D為天門冬氨酸，S為絲氨酸，R為精氨酸，A為丙氨酸，E為谷氨酸，G為甘氨酸，L為亮氨酸，I為異亮氨酸。JZTX-V可作為單一有效活性組份用于制備戒除阿片成癮的藥物。

阿片成癮是指反復多次使用阿片類藥物后，可形成精神依賴性和軀體依賴性，急性停藥后會產生一系列的戒斷癥狀群，停用藥物后相當長的一段時間內存在稽延性戒斷癥狀和藥物渴求，是一種慢性復發性腦病。目前，戒毒藥物主要有幾類，阿片受體激動劑，如美沙酮，實為阿片類藥物替代療法；非阿片受體激動劑，如可樂定，緩解戒斷癥狀；阿片受體拮抗劑，如納曲酮，用于脫毒后防止復吸；中藥類戒毒藥。但是這些藥物雖然對阿片成癮戒斷有不同的治療作用，但本身都有一定程度的副作用，戒毒效果不很理想。

JZTX-V可與特異性分布于外周神經元上的河豚毒素不敏感型鈉離子通道亞型(Nav1.8、Nav1.9)以及河豚毒素敏感型鈉離子通道亞型Nav1.7結合，抑制相關的電壓門控鈉離子通道電流而阻斷神經信號的傳導。JZTX-V具有明顯的抑制嗎啡成癮小鼠的戒斷反應的作用，且沒有明顯的毒副作用。這已經被JZTX-V的藥理、藥效實驗所證實。

附圖說明

圖1是ZJTX-V的化學結構。

圖2是JZTX-V對6天嗎啡成癮小鼠跳躍次數的影響。

圖3是JZTX-V對6天嗎啡成癮小鼠體重丟失的影響。

圖4是JZTX-V對一次注射嗎啡成癮小鼠跳躍次數影響。

圖5是JZTX-V對一次注射嗎啡成癮小鼠體重丟失的影響。

圖6是腦室注射JZTX-V對6天嗎啡成癮小鼠跳躍次數的影響。

圖7是腦室注射JZTX-V對6天嗎啡成癮小鼠體重丟失的影響。

為了更好的理解和更充分的公開本發明，下面將結合附圖與動物藥理實驗對本發明作進一步的詳細說明。

本發明將通過兩種嗎啡成癮小鼠模型以及皮下注射與腦室注射兩種用藥途徑，說明JZTX-V的戒毒作用。圖中：*表示與模型組相比差異顯著P＜0.05，***表示與模型組相比差異顯著P＜0.001。

具體實施方式

實施例1：皮下注射JZTX-V(其結構式如圖1所示，下同)對6天嗎啡成癮小鼠的治療作用：

1)實驗用主要原料：實驗用JZTX-V是利用多肽合成儀進行芴甲氧羰基固相化學合成后經反相HPLC分離純化而得到，同時通過HPLC和MALDI-TOF質譜儀鑒定，其純度為98％以上；昆明小鼠由軍事醫學科學院動物房提供，體重18-22g之間，生理鹽水與嗎啡均由軍事醫學科學院毒物藥物研究所提供。

2)6天嗎啡成癮小鼠模型的建立：連續6天(3次/天)小鼠皮下注射嗎啡，每天每次嗎啡注射劑量依次為10、20、30、40、50、60mg/kg。第七天注射一次(嗎啡濃度70mg/kg)，5h后腹腔注射6mg/kg納洛酮催促戒斷癥狀。陰性對照每天皮下注射生理鹽水(0.2ml/只)，注射時間、次數、納洛酮催促與模型組相同。

3)藥物劑量設置：納絡酮催促前50min給予皮下注射藥物治療，被試藥物JZTX-V劑量為25μg/kg體重；陽性對照藥物可樂定的劑量為250μg/kg體重，陰性對照和嗎啡模型組注射生理鹽水，注射容量同以上測試藥物。

4)治療效果評價：跳躍次數(注射納洛酮5min后記錄15min內老鼠跳躍的次數)；納洛酮催促前后1h體重丟失。

5)實驗結果與分析

①跳躍次數