[發(fā)明專利]結合HSP90的小分子組合物

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200910129669.X
• 申請日: 2001-11-01
• 公開（公告）號: CN101928288A
• 公開（公告）日: 2010-12-29
• 發(fā)明（設計）人: G·基奧西斯;N·羅森
• 申請（專利權）人: 斯隆-凱特林癌癥研究所
• 主分類號: C07D473/40
• 分類號: C07D473/40;A61K31/52;A61P35/00
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司 31100
• 代理人: 范征

本申請是國際申請?zhí)枮镻CT/US2001/046303、國際申請日為2001年11月1日、進入中國國家階段的申請?zhí)枮镃N01818469.3、發(fā)明名稱為“結合HSP90的小分子組合物”的中國專利申請的分案申請。?

本申請要求2000年11月2日提出的美國臨時申請60/245,177的權益，該臨時申請納入本文作為參考。?

技術領域

本發(fā)明涉及結合HSP90蛋白質家族的小分子，以及制備和使用這種小分子的方法。?

背景技術

已識別了哺乳動物細胞中HSP90蛋白質家族的4個成員：?

Hsp90α和β，Grp94和Trap-1。Hsp90α和β與許多其他蛋白質結合存在于細胞溶質和核中。Hsp90是最豐富的細胞伴侶分子，在實驗系統(tǒng)中已表明它為變性或“未折疊”蛋白質的ATP依賴性重折疊所需。因此已提出其作為抗應激細胞防御的一部分而發(fā)揮功能。當細胞受到熱或其它環(huán)境應力的影響時，通過催化重折疊或降解途徑防止了未折疊蛋白質的凝聚。此過程取決于未折疊蛋白質與多個伴侶分子(Hsp60，90和70和p23)以有序形式結合，形成“重折疊體”(“refoldosome”)，和最終伴侶分子從重折疊蛋白質中的ATP依賴性釋放。?

Hsp90在維持突變蛋白質的穩(wěn)定性和功能中也起作用。要求表達突變的p53和V-Src的程度似乎比它們的野生型對應物要大得多。已提出此情況的發(fā)生是由于導致蛋白質去折疊的突變表型受到hsp90介導的抑制。?

Hsp90也是幾種參白與細胞對胞外因子的生長反應的關鍵蛋白質構?象成熟所必需。?

這些蛋白質包括類固醇受體以及某些跨膜激酶(即Raf絲氨酸激酶、V-Src和Her2)。hsp90影響這些蛋白質的機理沒有完全了解，但似乎與其在蛋白質重折疊中的作用類似。就孕酮受體而言，已表明hsp90以環(huán)狀形式結合受體和從受體中釋放，與其它伴侶分子和親免素的釋放相協同，為類固醇與受體的高親和力結合所需。因此，hsp90的功能可能是信號傳遞途徑的一種生理調節(jié)劑，甚至在沒有應激時也如此。?

也已顯示Hsp90在多種腫瘤類型有過度表達，并起致癌性轉化作用。不知道它是否在維持轉化中起著必需的作用，但在這方面它至少有三種功能。癌細胞能在缺氧、低PH和低營養(yǎng)濃度的環(huán)境中生長。它們還能迅速地適應或者經過選擇變成對放射和細胞毒化療劑產生抗性。因此，在應激下Hsp90維持蛋白質穩(wěn)定性的一般作用是這些條件下細胞生存所必需的。第二，癌細胞具有突變的致癌蛋白質，其中某些是轉化表型所必須的功能突變。hsp90可能是維持這些蛋白質的折疊、功能活性構象所需要的。第三，由類固醇受體、Raf和其它hsp90靶標介導的信號傳遞途徑的激活，是許多腫瘤生長和存活所必需的，它們或許也需要功能性的hsp90。?

hsp90的這些特征使它成為治療劑開發(fā)的一個可行目標。HSP90家族成員在其N-末端區(qū)域具有一個獨特的袋，在從細菌到哺乳動物所有的hsp90，此袋是特異的和保守的，但不存在于其它分子的伴侶分子中。此袋的內源性配體未知，但它以低親和力結合ATP和ADP，且有弱的ATP酶活性。此外，安莎霉素(ansamycin)抗生素、格爾德霉素(geldnamycin?GM)和除莠霉素(herbimycin?HA)已顯示能與此保守袋相結合。所有的HSP90家族成員都顯示這種結合親和力。本文納入國際專利出版物No.WO98/51702作為參考，其公開了交聯于一靶向部位的安莎霉素的用途，以提供安莎霉素的靶向傳遞導致蛋白質降解和靶細胞死亡。國際專利出版物No.WO00/61578涉及具有與伴侶分子蛋白hsp90相互作用的兩個部分的雙功能分子，尤其包括安莎霉素的同源二聚體和異源二聚體。這些雙功能分子起促進降解和/或抑制HER-家族酪氨酸激酶的作用，且治療過度表達Her-激酶的癌癥有效。?

雖然證明使用格爾德霉素和安莎霉素抗生素及其衍生物能有效降解?許多激酶和其它信號傳遞蛋白，但它們通常缺乏顯著的選擇性，而是能有效地降解廣譜蛋白質。這可能增加不良付作用的風險，而且，安莎霉素抗生素是不溶性的或者最好也不過在水性介質中溶解差。這使給藥變得復雜化。因此，對通過與伴侶分子蛋白質Hsp90家族成員相互作用，導致激酶和其它信號傳遞蛋白的降解的治療劑仍有改進的余地。?

發(fā)明綜述?