[發明專利]O-去甲基-文拉法辛的谷氨酸鹽及其制備方法

有效

• 申請號: 200910129272.0
• 申請日: 2009-04-03
• 公開（公告）號: CN101851165A
• 公開（公告）日: 2010-10-06
• 發明（設計）人: 岑均達;吳雪松
• 申請（專利權）人: 連云港恒邦醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07C215/64
• 分類號: C07C215/64;C07C213/08;C07C229/24;A61K31/137;A61P25/24
• 代理公司: 北京戈程知識產權代理有限公司 11314
• 代理人: 程偉

技術領域

本發明涉及新的O-去甲基-文拉法辛谷氨酸鹽及其制備方法，該鹽的與藥物上可接受的載體的藥物組合物。O-去甲基-文拉法辛的谷氨酸鹽是用于治療各種抑郁癥的O-去甲基-文拉法辛的可藥用的鹽。

背景技術

O-去甲基-文拉法辛是文拉法辛的主要代謝物，為5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑，用于治療各種抑郁癥，其化學名稱為4-[2-二甲基氨基-1-(1-羥基環己基)乙基]苯酚。美國專利No.4,535,186列舉了其富馬酸鹽；美國專利No.2004044241公開了其琥珀酸鹽；美國專利No.2003236309公開了其甲酸鹽。

適宜的鹽可以在不改變基本化學結構的基礎上通過改變藥物的理化性質進而影響其作為藥物的適當性。

發明內容

為了克服現有技術的不足，本發明提供了O-去甲基-文拉法辛的新的鹽，即O-去甲基-文拉法辛谷氨酸鹽。O-去甲基-文拉法辛谷氨酸鹽的結構式如下：

其中：

O-去甲基-文拉法辛包括外消旋混合物及其立體異構純形式。

谷氨酸包括D-谷氨酸、L-谷氨酸混合物及其立體異構純形式。

O-去甲基-文拉法辛谷氨酸鹽具有特別適于作為藥物的適宜性質，包括不易吸水以方便制備、良好的溶解性、滲透性和生物利用度。

本發明還提供了藥物組合物，所述藥物組合物包含O-去甲基-文拉法辛的谷氨酸鹽作為活性成分以及藥學上可接受的載體。

本發明還提供了制備O-去甲基-文拉法辛谷氨酸鹽的方法，可以通過使化學計量的谷氨酸與O-去甲基-文拉法辛游離堿接觸來制備，所述接觸在50-80℃，于乙醇、丙醇、水中進行。

進一步，本發明涉及O-去甲基-文拉法辛的谷氨酸鹽在制備抗抑郁藥物中的用途，還涉及包含O-去甲基-文拉法辛的谷氨酸鹽作為活性成分以及藥學上可接受的載體的藥物組合物在制備抗抑郁藥物中的用途。

具體實施方式

O-去甲基-文拉法辛谷氨酸鹽可通過下面的實施例來制備，但不限定于下述方法。

實施例1

將O-去甲基-文拉法辛游離堿(8.146g，30.93mmol)溶于熱的乙醇(160ml)中。將L-谷氨酸(4.778g，32.47mmol)加入到純化水(100ml)中，加熱至80℃，加入上述O-去甲基-文拉法辛游離堿的熱乙醇溶液，攪拌至全部溶解，繼續攪拌15分鐘，冷至室溫，濾除不溶物，減壓除去溶劑，加入乙醇(80ml)，攪拌均勻，過濾，濾餅用少量乙醇洗滌，真空干燥得O-去甲基-文拉法辛-L-谷氨酸鹽：10.7g。

熔點：182.5～183.5℃(熔融同時分解)。

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝9.2～8.8(bs，2H)，7.00～6.97(d，2H)，6.67～6.64(d，2H)，3.27～3.24(t，1H)，3.05～2.99(dd，1H)，2.75～2.71(t，2H)，2.43～2.33(m，2H)，2.17(s，6H)，1.6～0.8(m，12H)

實施例2

將O-去甲基-文拉法辛游離堿(8.146g，30.93mmol)溶于熱的丙酮(200ml)中。將L-谷氨酸(4.778g，32.47mmol)加入到純化水(100ml)中，加熱至50℃，加入上述O-去甲基-文拉法辛游離堿的熱丙酮溶液，攪拌至全部溶解，繼續攪拌15分鐘，冷至室溫，濾除不溶物，減壓除去溶劑，加入乙醇(100ml)，攪拌均勻，過濾，真空干燥得O-去甲基-文拉法辛-L-谷氨酸鹽：9.4g。

實施例3

對按照實施例1制備出的O-去甲基-文拉法辛谷氨酸鹽進行溶解性、穩定性測定，同時對照O-去甲基-文拉法辛丁二酸鹽(按照CN1501909制備)檢測相關性質。

1、溶解度

按中國藥典2005年版二部凡例試驗。

稱取研成細粉的供試品，置于25℃±2℃一定容量的溶劑中，每隔5分鐘強力振搖30秒；觀察30分鐘內的溶解情況，如看不見溶質顆粒時，即視為完全溶解。結果見下表1。

表1：溶解性檢測結果

結論：本發明化合物O-去甲基-文拉法辛-L-谷氨酸鹽比O-去甲基-文拉法辛丁二酸鹽的溶解性更好。

2、穩定性試驗

加速試驗