[發明專利]一種布美他尼的制備方法

無效

• 申請號: 200910115427.5
• 申請日: 2009-05-21
• 公開（公告）號: CN101591276A
• 公開（公告）日: 2009-12-02
• 發明（設計）人: 舒亮;張愛青;包志堅
• 申請（專利權）人: 蘇州立新制藥有限公司
• 主分類號: C07C311/39
• 分類號: C07C311/39;C07C303/40;A61K31/63;A61P7/10
• 代理公司: 蘇州創元專利商標事務所有限公司
• 代理人: 孫仿衛

技術領域

本發明涉及一種布美他尼的制備方法。?

背景技術

布美他尼(Bumetanide，化學名稱為3-正丁氨基-4-苯氧基-5-磺酰氨基苯甲酸)是一種強效髓絆利尿藥，利尿效果是速尿的40-60倍以上，主要用于治療各種心源性、乙肝性、腎性及營養性水腫。?

現有技術中，布美他尼主要通過以下合稱路線制備：?

布美他尼?

發明內容

此工藝路線，需在復雜的脫水反應設備中進行，反應時間長，后處理繁瑣，且所得產品收率只有40％左右，不適于工業化生產。?

本發明所要解決的技術問題是為了克服現有技術的不足，提供一種布美他尼的制備方法，該方法反應時間短、操作簡單且收率高，適于工業化生產。?

為解決以上技術問題，本發明采取如下技術方案：?

一種布美他尼的制備方法，以3-氨基-4-苯氧基-5-磺酰胺基苯甲酸與正丁醛為原料，包括如下步驟：?

(1)、使原料在催化劑三鹵化硼乙醚的存在下發生縮合脫水反應生成3-丁基亞胺-4-苯氧基-5-磺酰胺基苯甲酸，三鹵化硼乙醚中，鹵元素為氟、氯及溴中的一種；?

(2)、使步驟(1)得到的3-丁基亞胺-4-苯氧基-5-磺酰胺基苯甲酸與氫氣?在鈀炭催化劑的存在下發生加氫還原反應生成3-正丁氨基-4-苯氧基-5磺酰氨基苯甲酸即為所述的布美他尼。?

上述制備方法用化學方程式表示如下：?

上式中，X表示氟、氯或溴。?

作為本發明的優選實施方案：3-氨基-4-苯氧基-5-磺酰胺基苯甲酸與正丁醛的投料摩爾比為1∶1.1～1.3。作為縮合脫水反應催化劑的三鹵化硼乙醚與所述的3-氨基-4-苯氧基-5-磺酰胺基苯甲酸的投料摩爾比為1.2～1.7∶1。?

步驟(2)中所述的鈀炭催化劑優選的Pd含量為5％～10％的鈀炭，鈀炭催化劑的用量優選為3-氨基-4-苯氧基-5-磺酰胺基苯甲酸質量的1％～20％。?

本發明具體過程為：將3-氨基-4-苯氧基-5-磺酰胺基苯甲酸、正丁醛、三鹵化硼乙醚、溶劑及鈀炭催化劑加入到高壓反應釜中，分別用氮氣和氫氣置換后，維持釜內溫度在20～50℃之間，壓力在0.6～5atm之間進行所述的縮合脫水反應和加氫還原反應，優選溫度20℃～25℃，優選壓力為1atm～2atm。?

所述的溶劑為醇類溶劑，優選甲醇、乙醇或異丙醇中的一種或幾種的混合溶劑。當反應釜內氫氣量不再變化時，將反應釜內的物料倒出，過濾回收鈀炭催化劑，將所得濾液滴加到水中使析出固體，過濾，洗滌，干燥得白色固體即為布美他尼。?

由于上述技術方案的運用，本發明與現有技術相比具有下列優點：?

以3-氨基-4-苯氧基-5-磺酰胺基苯甲酸與正丁醛為原料合成布美他尼，采用三氟化硼乙醚作為縮合脫水劑以及鈀炭作為加氫催化劑，使得目標產物布美他尼的收率達到90％以上，且反應時間一般只需要幾到十幾個小時；此外，本發明對設備的要求低，操作簡單。?

具體實施方式

下面對本發明的具體實施方式進行說明，但不限于這些實施例。?

實施例1?

將60g?3-氨基-4-甲苯氧基-5-磺酰胺基苯甲酸、22ml正丁醛、42ml三氟化硼乙醚(約含三氟化硼47％)、600ml甲醇以及10g?5％鈀炭加入到1000ml高壓反應釜中，分別用氮氣，氫氣置換3次，使釜內物料在溫度20℃～25℃，加氫壓力1～2atm下發生反應，約14h后，釜內壓力不再變化，表明吸氫結束。出料，過濾回收鈀炭，濾液加入6g活性炭回流脫色10min后，過濾，保留濾液，將所得濾液滴加到2400ml水中，析出固體，過濾，濾餅用水洗滌，抽干，得66g白色固體即為布美他尼。收率93％。?

實施例2?

將60g?3-氨基-4-甲苯氧基-5-磺酰胺基苯甲酸、22ml正丁醛、42ml三氯化硼乙醚、600ml乙醇以及10g?5％鈀炭加入到1000ml高壓反應釜中，分別用氮氣和氫氣置換3次，在溫度20℃～25℃，壓力1～2atm下至吸氫結束，約14h。反應畢，出料，過濾回收鈀炭，濾液加入6g活性炭回流脫色10min后，過濾，所得濾液滴加到2400ml水中，析出固體，過濾，濾餅用水洗滌，抽干，得64g白色固體即為布美他尼，收率90％。?

實施例3?

將60g?3-氨基-4-甲苯氧基-5-磺酰胺基苯甲酸、22ml正丁醛、42ml三氟化硼乙醚、甲醇600ml及10g?10％鈀炭加入到1000ml高壓反應釜中，分別用氮氣，氫氣置換3次，在溫度20℃～25℃，壓力1～2atm下至吸氫結束，約為6h。反應畢，出料，反應物過濾回收鈀炭，反應液加入6g活性炭回流脫色10min后，過濾，所得濾液滴加到2400ml水中，析出固體，過濾，濾餅用水洗滌，抽干，得68g白色固體即為布美他尼，收率96％。?