[發明專利]速溶型鹽酸頭孢甲肟的制備工藝

有效

• 申請號: 200910114629.8
• 申請日: 2009-12-12
• 公開（公告）號: CN101735249A
• 公開（公告）日: 2010-06-16
• 發明（設計）人: 黃文豪;崔志宏;周藝海
• 申請（專利權）人: 桂林澳林制藥有限責任公司
• 主分類號: C07D501/36
• 分類號: C07D501/36;C07D501/12
• 代理公司: 桂林市持衡專利商標事務所有限公司 45107
• 代理人: 蘇家達

技術領域

本發明涉及速溶型鹽酸頭孢甲肟的制備工藝，屬于化學制藥技術領域。

背景技術

頭孢甲肟系日本武田藥品工業株式會社研制的注射用第三代頭孢菌素，1983年首次在日本上市，并進入歐、美國家最新版本藥典。目前使用的主要是其鹽酸鹽形式，即鹽酸頭孢甲肟，它的化學名稱為[6R-[6α，7β(Z)]]-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)(甲氧基亞氨基)乙酰]氨基-3-[[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸鹽酸鹽，分子式為C16H17N9O5S3·1/2HCl，分子量為529.79，其化學結構式如下：

鹽酸頭孢甲肟主要是對細菌感染而引起的各種炎癥的治療用藥，其抗菌譜較第二代頭孢菌素為廣，具有與其它第三代頭孢菌素如去甲氨噻肟頭孢菌素(Ceftizoxime，CZX)、氨噻肟頭孢菌素(Cefotaxime，CTX)、氧哌羥苯唑頭孢菌素(Cefoperazone，CPZ)等相同的抗菌力。對葡萄球菌屬的抗菌力較第一、二代頭孢菌素為差；對綠膿桿菌，在第三代頭孢菌素中除CPZ外抗菌力均相同。對非發酵菌抗菌力差。對用肺炎桿菌噴霧及經尿道向膀胱注入奇異變形桿菌造成實驗性肺炎及尿路感染的小白鼠較CTX、噻乙胺唑頭孢菌素(Cefotiam，CTM)、唑啉頭孢菌素(Cefazolin，CEZ)的療效好。

文獻“國產鹽酸頭孢甲肟的制備”(《中國抗生素雜志》2005年7月第7期，396～398頁)公開了一種鹽酸頭孢甲肟無菌粉的制備方法：向頭孢甲肟酸中加入水配制懸浮液，加碳酸鈉攪拌溶解，針用炭脫色后無菌過濾，濾液滴加鹽酸，并攪拌結晶，過濾后水洗，真空干燥，即得。

文獻“鹽酸頭孢甲肟合成工藝的改進”(《山東化工》2007年第36卷，第19頁)也公開了一種類似的制備方法：將頭孢甲肟酸加入水、乙醇溶液中配制懸浮液，加碳酸鈉水溶液，溶液澄清后活性炭脫色，過濾，水洗，濾液合并后無菌過濾，無菌液滴加鹽酸溶液，攪拌結晶，干燥后即得。

上述現有技術中制備方法中，結晶析出晶體顆粒比較粗，又由于鹽酸頭孢甲肟本身在水中的溶解性較差，因而其溶解時間比較長，使用起來不方便。目前解決的辦法主要有兩種：(1)在室溫下，把它放到超聲波下溶解；(2)磨粉。其中第一種方法給醫院帶來了不必要的麻煩，給醫院護士增加了工作量；第二種方法則給生產工人增加了一道工作程序，又加大了分裝工作的難度，而且在這個過程中產生可見異物的可能性大大增加。

發明內容

本發明要解決的技術問題是提供一種速溶型鹽酸頭孢甲肟的制備工藝。采用該工藝使得析出的晶體顆粒大小適中，便于烘料，烘干所得鹽酸頭孢甲肟粉均勻，分散性好，便于分裝，較現有的注射用鹽酸頭孢甲肟的溶解時間明顯縮短，更便于臨床的使用和操作。

為解決上述問題，本發明采用下述技術方案：

速溶型鹽酸頭孢甲肟的制備工藝，包括以下步驟：

1)取鹽酸頭孢甲肟粗品加水配制懸浮液，加入碳酸鈉使其溶解，得澄清液；

2)澄清液用活性炭脫色，水洗，合并洗液，得溶液A；

3)用鹽酸調節溶液A的pH值為0.8～1.2，過濾，收集濾液，得溶液B；

4)用弱堿性溶液調節溶液B的pH值為1.3～1.75，攪拌結晶，結晶完全后過濾，水洗，真空干燥，即得。

為進一步提高產品的收率，可將步驟3)中過濾的殘渣用pH值為0.8～1.2的鹽酸水洗，收集酸水洗液，合并濾液和酸水洗液作為溶液B進行后序工序。

上述方法步驟4)中，所述弱堿性溶液為質量濃度為5～30％的碳酸鈉、碳酸氫鈉或醋酸鈉水溶液。優選采用質量濃度為10～20％的碳酸鈉水溶液。

與現有技術相比，本發明速溶型鹽酸頭孢甲肟的制備工藝，通過將活性炭脫色后的濾洗液先用鹽酸調節pH值為0.8～1.2，過濾后再用弱堿性溶液調節濾液的pH值在1.3～1.75條件下攪拌結晶，使得析出的晶體顆粒大小適中，便于烘料，烘干所得鹽酸頭孢甲肟粉均勻，分散性好，便于分裝，較現有的注射用鹽酸頭孢甲肟的溶解時間明顯縮短，更便于臨床的使用和操作；而且該制備工藝既簡化了操作程序，降低了工人的勞動強度，又大大降低了可見異物產生的危險，提高了生產效率，降低了生產成本。

具體實施方式

本發明速溶型鹽酸頭孢甲肟的制備工藝，包括以下步驟：

1)取鹽酸頭孢甲肟粗品加水配制懸浮液，加入碳酸鈉使其溶解，得澄清液；

2)澄清液用活性炭脫色，水洗，合并洗液，得溶液A；

3)用鹽酸調節溶液A的pH值為0.8～1.2，過濾，收集濾液，得溶液B；