[發(fā)明專利]一種新型PLGA-PEG-PLGA共聚物微泡超聲造影劑及其制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200910112014.1
• 申請日: 2009-06-18
• 公開（公告）號: CN101574530A
• 公開（公告）日: 2009-11-11
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 林禮務(wù);蔡敏嫻;陳志奎;薛恩生
• 申請（專利權(quán)）人: 福建醫(yī)科大學附屬協(xié)和醫(yī)院
• 主分類號: A61K49/22
• 分類號: A61K49/22
• 代理公司: 福州智理專利代理有限公司
• 代理人: 王義星

技術(shù)領(lǐng)域：

本發(fā)明涉及一種高分子聚合物材料制備的含氣微泡超聲造影劑，屬于超聲醫(yī)學診斷、治療領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

常規(guī)超聲造影劑是一種微米級造影劑，微泡的平均直徑約2～4μm，不透過血管，是一種血池顯像劑。含氣微泡作為超聲造影劑，是利用其幾乎全部反射超聲能量，注入人體后與周圍組織產(chǎn)生明顯差異的對比影像技術(shù)。其臨床應(yīng)用主要包括：微泡注入血管后，能有效地顯示細小和低速血流信號；微泡可作為示蹤劑，提供組織微循環(huán)灌注或器官供血狀態(tài)、生理代謝等情況以及顯示病灶組織造影充盈情況與時相變化特征，是超聲影像學發(fā)展的里程碑，同時也是該領(lǐng)域研究的熱點之一，具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。

微泡聲學造影劑的發(fā)展經(jīng)歷了第一代游離微氣泡超聲造影劑、包裹空氣的第二代超聲造影劑。1995年以來，包裹低溶解度低彌散性的氣體，如含氟烷類或含六氟化硫氣體的新一代超聲造影劑研制成功，提高了微泡在血液中的穩(wěn)定性，使得超聲顯影效果明顯增強，可用于組織灌注造影。目前具有代表性的超聲造影劑是德國Schering公司研制出的Levovist(利聲顯)和意大利Bracco公司研制出的SonoVue(聲諾維)。

上述制備微泡造影劑的成膜材料多采用白蛋白、脂質(zhì)及糖類等，這些材料制備的微泡普遍存在體內(nèi)穩(wěn)定性欠佳，于血漿中半衰期短等問題。近年來研究表明高分子材料制備的微泡造影劑具有更好的體內(nèi)穩(wěn)定性，而且可生物降解，無過敏反應(yīng)，是一種更有潛力的成膜材料。此外，目前絕大多數(shù)微泡超聲造影劑的制備采用將成膜材料與所包被的氣體混合聲振的方法，此種制備方法在控制微泡粒徑、粒徑分布、包膜厚度及彈性和非線性聲學特性等方面均有一定的局限性。

發(fā)明內(nèi)容：

本發(fā)明的目的在于提供一種新型PLGA-PEG-PLGA共聚物微泡超聲造影劑，微泡的外殼采用的聚乳酸羥基乙酸-聚乙二醇-聚乳酸羥基乙酸(PLGA-PEG-PLGA)是一種可降解的高分子材料，組織相容性好，經(jīng)代謝最后生成CO₂和H₂O排除體外，無免疫原性，安全性好。

本發(fā)明的目的是這樣實現(xiàn)的，所述的新型PLGA-PEG-PLGA共聚物微泡造影劑，其粒徑為1.1-7.2μm，平均粒徑為3.8μm的適宜個數(shù)的PLGA-PEG-PLGA共聚物微泡集合而成的PLGA-PEG-PLGA共聚物微泡群，每個PLGA-PEG-PLGA共聚物微泡的結(jié)構(gòu)由微泡的外殼和微泡的氣體內(nèi)核構(gòu)成，所述的微泡的外殼為聚乳酸羥基乙酸-聚乙二醇-聚乳酸羥基乙酸(PLGA-PEG-PLGA)制成的外殼，所述的PLGA-PEG-PLGA共聚物的分子量為2000～20000dal；所述的微泡的氣體內(nèi)核成分選自常溫下呈氣態(tài)的全氟丙烷、全氟丁烷或六氟化硫等惰性氣體，所述的微泡的外殼充入了常溫下呈氣態(tài)的全氟丙烷、全氟丁烷或六氟化硫等的惰性氣體內(nèi)核而構(gòu)成新型PLGA-PEG-PLGA共聚物微泡造影劑，微泡的外殼所用的高分子材料選自聚乙二醇、乳酸/羥基乙酸共聚物，或其二元或三元嵌段共聚物、接枝共聚物。

本發(fā)明的新型PLGA-PEG-PLGA共聚物微泡造影劑其制備方法所采用的技術(shù)方案是水/油/水復(fù)乳-溶劑揮發(fā)法制備微泡，1)PLGA-PEG-PLGA共聚物溶解在有機溶劑中形成聚合物溶液，按聚合物溶液與生理鹽水的體積比為100∶10～100∶30將生理鹽水加入到聚合物溶液中，在10000-20000轉(zhuǎn)/分轉(zhuǎn)速下攪拌0.5～5min獲得初乳液；2)在初乳液中倒入適宜濃度的聚乙烯醇水溶液中，在2000～20000轉(zhuǎn)/分轉(zhuǎn)速下攪拌0.5～5min，再加入適宜量的聚乙烯醇水溶液，在100～500轉(zhuǎn)/分轉(zhuǎn)速下，磁力攪拌2～24h，使有機溶劑揮發(fā)完全，離心分離，重蒸水洗滌，獲得微泡的外殼；3)將上述的微泡的外殼加入防凍劑甘油，真空冷凍干燥后充入常溫下呈氣態(tài)的全氟丙烷、全氟丁烷或六氟化硫等的惰性氣體內(nèi)核，低溫保存。通過選材和制備工藝進行調(diào)節(jié)，共聚物微泡的抗壓力性能及體內(nèi)穩(wěn)定性明顯提高，而且微泡大小分布均一。這種微氣泡結(jié)構(gòu)形成的基本原理是將聚合物溶于有機溶劑，與內(nèi)水相混合振蕩攪拌，隨著有機溶劑的揮發(fā)，高分子材料固化成膜，形成外部為PLGA-PEG-PLGA共聚物、內(nèi)部為水的微粒。該微粒在真空冷凍干燥后內(nèi)部水分升華，形成中空的微泡，氣體分子可以通過分子擴散、滲透而進入微泡內(nèi)部，最終得到充滿氣體的微泡造影劑。

上述的PLGA-PEG-PLGA共聚物溶解在有機溶劑中形成聚合物溶液的濃度為20～200mg/ml。上述的有機溶劑為二氯甲烷或/和乙酸乙酯。上述的聚乙烯醇水溶液的重量百分比濃度為2～5％。