[發(fā)明專利]一種他克莫司注射制劑

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200910111552.9
• 申請(qǐng)日: 2009-04-24
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN101869547A
• 公開(kāi)（公告）日: 2010-10-27
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張娜
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 張娜;福州華為醫(yī)藥技術(shù)開(kāi)發(fā)有限公司
• 主分類號(hào): A61K9/08
• 分類號(hào): A61K9/08;A61K31/436;A61K47/44;A61P37/06
• 代理公司: 廈門(mén)市新華專利商標(biāo)代理有限公司 35203
• 代理人: 翁素華

【技術(shù)領(lǐng)域】

本發(fā)明涉及一種注射制劑，特別涉及一種具有免疫抑制活性的他克莫司(Tacrolimus)注射制劑。

【背景技術(shù)】

一、他克莫司藥物制劑背景

本發(fā)明所述他克莫司，英文名為：Tacrolimus，其化學(xué)名稱為：[3S-[3R*[E(1S*，3S*，4S*)]，4S*，5R*，8S*，9E，12R*，14R*，15S*，16R*，18S*，19S*，26aR*]]-5，6，8，11，12，13，14，15，16，17，18，19，24，25，26a-六-癸氫-5，19-二羥基-3-【2-(4-羥-3-甲氧環(huán)已基)-1-甲基乙烯基】-14，16-二甲氧-4，10，12，18-四甲基-8-(2-丙烯基)-15，19-環(huán)氧-3H-吡啶并【2，1-c】【1，4】氧雜氮雜環(huán)二十三碳烯-1，7，20，21(4H，23H)-四酮，一水合物。國(guó)外部分有關(guān)文獻(xiàn)及專利將他克莫司稱作FK-506，現(xiàn)今我國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的通用名為：他克莫司。

他克莫司是由日本藤澤制藥公司于1982年提取的一種真菌代謝產(chǎn)物。其具有免疫抑制活性，以他克莫司制成的注射液和膠囊劑是強(qiáng)效的免疫抑制劑，適用于防治器官移植后的排斥反應(yīng)。在分子水平，他克莫司的免疫抑制作用是由細(xì)胞質(zhì)內(nèi)與之結(jié)合的蛋白FKBP12介導(dǎo)的。FKBP12使得他克莫司進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，并形成復(fù)合物，該復(fù)合物競(jìng)爭(zhēng)性地與鈣調(diào)素特異性地結(jié)合并抑制鈣調(diào)素，后者介導(dǎo)T細(xì)胞內(nèi)-鈣依賴性抑制性信號(hào)傳遞系統(tǒng)，從而阻止一系列淋巴因子基因轉(zhuǎn)錄。其抑制細(xì)胞毒淋巴細(xì)胞的形成，移植排斥反應(yīng)主要是由后者引起。抑制T細(xì)胞活化及TH細(xì)胞依賴性的B細(xì)胞增殖，以及淋巴因子的生成如白細(xì)胞介素2，白細(xì)胞介素3及β-干擾素，以及白細(xì)胞介素-2受體的表達(dá)。體內(nèi)研究表明，他克莫司注射液和膠囊劑對(duì)肝和腎移植均有效。

目前市場(chǎng)上已有的以他克莫司為有效活性成份的藥物制劑有注射液、膠囊和軟膏三種。他克莫司注射劑和他克莫司膠囊劑用于預(yù)防肝臟或腎臟移植術(shù)后的移植物排斥反應(yīng)及治療肝臟或腎臟移植術(shù)后應(yīng)用其他免疫抑制藥物無(wú)法控制的移植物排斥反應(yīng)。他克莫司軟膏用于因潛在危險(xiǎn)而不宜使用傳統(tǒng)療法、或?qū)鹘y(tǒng)療法反應(yīng)不充分、或無(wú)法耐受傳統(tǒng)療法的中到重度特應(yīng)性皮炎患者，作為短期或間歇性長(zhǎng)期治療。

二、他克莫司注射劑研發(fā)背景

在臨床上，他克莫司注射劑適用于不能接受口服給藥或需要在短期內(nèi)達(dá)到較高血藥濃度、迅速起效的患者。因此，他克莫司注射劑在臨床治療上仍然是口服制劑無(wú)法代替的。但將他克莫司制成注射劑需要克服的問(wèn)題是其不溶解性。由于他克莫司易溶于有機(jī)溶劑(例如，甲醇、乙醇或丙酮)，而幾乎不溶于水，因此目前已有的他克莫司注射液配制都是采用非水溶劑(例如，無(wú)水乙醇)。但即使采用了溶解性較好的無(wú)水乙醇作為溶解他克莫司的溶劑，仍然達(dá)不到臨床治療所需要的規(guī)格濃度(每1毫升溶劑含5mg他克莫司)，參考臨床上已采用的他克莫司注射液的給藥方法，該注射液在使用前還需用5％的葡萄糖注射液或0.9％氯化鈉注射液(亦稱生理鹽水)進(jìn)行稀釋，并且稀釋液濃度控制在0.004-0.1mg/ml。因此，要使本發(fā)明達(dá)到上述臨床使用要求，他克莫司注射劑配制的技術(shù)關(guān)鍵在于找到適宜的表面活性劑以增加他克莫司在無(wú)水乙醇、5％葡萄糖注射液或生理鹽水中的溶解性。

所述的表面活性劑是指具有固定親水、親油基團(tuán)的化合物，由于兩親性基團(tuán)集中在固體藥物或液體藥物的表面，能降低兩種不相混合物的表面或界面張力的物質(zhì)。表面活性劑在18世紀(jì)初已開(kāi)始應(yīng)用于藥學(xué)中，最初在醫(yī)藥方面應(yīng)用很少，進(jìn)展緩慢，在工業(yè)方面應(yīng)用較廣。但在醫(yī)藥方面的應(yīng)用近百年才有發(fā)展，特別近40年來(lái)隨著化學(xué)合成工業(yè)的興起，有了較快的發(fā)展。表面活性劑的品種逐漸增多，19世紀(jì)80年代至90年代更有飛躍發(fā)展，目前在藥學(xué)中已作為增溶劑、乳化劑、助懸劑、抗氧化劑、滲透劑、清潔去污劑、消毒防腐劑、減低表面張力劑等應(yīng)用，在新劑型、藥物分析、藥物合成等藥學(xué)各專業(yè)學(xué)科中已廣泛應(yīng)用。然而，由于每種表面活性劑具有不同的物理值(physical?value)，如親水親油平衡(HLB)和臨界膠束濃度(CMC)，在應(yīng)用領(lǐng)域中具有不同特點(diǎn)，因此認(rèn)為選擇適當(dāng)?shù)谋砻婊钚詣┮灾苽渌四咀⑸湟菏掷щy。

日本藤澤制藥公司研制生產(chǎn)并在中國(guó)、日本、美國(guó)等國(guó)上市的他克莫司注射液，其采用的表面活性劑是聚氧乙烯60氫化蓖麻油(Polyoxyl?60Hydrogenated?Castor?Oil，以下簡(jiǎn)稱HCO-60)，每毫升他克莫司注射液中含200mg?HCO-60，該配方信息已公開(kāi)但未申請(qǐng)專利。