[發明專利]一種鹽酸頭孢唑蘭的制備方法

有效

• 申請號: 200910110669.5
• 申請日: 2009-10-16
• 公開（公告）號: CN102040616A
• 公開（公告）日: 2011-05-04
• 發明（設計）人: 周成光;陳奕開;藍廣忠
• 申請（專利權）人: 深圳市立國藥物研究有限公司
• 主分類號: C07D519/06
• 分類號: C07D519/06
• 代理公司: 深圳市順天達專利商標代理有限公司 44217
• 代理人: 郭偉剛

1.一種鹽酸頭孢唑蘭的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

S1：以7-苯乙酰胺-3-氯甲基頭孢烷烯酸對甲氧芐酯為原料，在酮類溶劑中與堿金屬碘鹽發生碘代反應，然后加入咪唑并[1，2-B]噠嗪反應，得到式(II)化合物；

S2：將步驟S1中得到的式(II)化合物與苯酚發生脫保護基反應，然后加入萃取液攪拌萃取，水相加入酰化酶發生水解反應，經脫色、調pH值、結晶得到式(III)化合物；

S3：將步驟S2中得到的式(III)化合物加入二氯甲烷和甲醇的混合溶劑中，在有機堿作用下與式(IV)化合物發生縮合反應，得到式(V)化合物，式(V)化合物與鹽酸發生成鹽反應得到式(I)化合物，即鹽酸頭孢唑蘭；

2.根據權利要求1所述的鹽酸頭孢唑蘭的制備方法，其特征在于，所述步驟S1中酮類溶劑為丙酮、甲基丙酮、丁酮、環己酮中的至少一種，堿金屬碘鹽為碘化鈉或碘化鉀。

3.根據權利要求1或2所述的鹽酸頭孢唑蘭的制備方法，其特征在于，所述步驟S1中碘代反應是在-20～55℃的溫度下進行15～240分鐘，然后經萃取分液、脫色、脫水處理，再加入咪唑并[1，2-B]噠嗪，在-15～50℃的溫度下反應3～8個小時，反應結束后降溫至0～5℃，過濾、洗滌、干燥，得到式(II)化合物。

4.根據權利要求1或2所述的鹽酸頭孢唑蘭的制備方法，其特征在于，所述步驟S1中碘代反應是在-20～55℃的溫度下進行10～120分鐘，然后加入咪唑并[1，2-B]噠嗪，在0～55℃溫度下反應3～8個小時，反應結束后降溫至0～5℃，過濾、洗滌、干燥，得到式(II)化合物。

5.根據權利要求1所述的鹽酸頭孢唑蘭的制備方法，其特征在于，所述步驟S2中式(II)化合物與苯酚以1∶2～10的質量體積比混合，在40～80℃的溫度下脫保護基反應5～15小時，然后加入乙酸丁酯與碳酸氫鈉水溶液的混合液或乙酸乙酯與碳酸氫鈉水溶液的混合液攪拌萃取，水相加入酰化酶，在溫度為5～38℃和pH值為7.2～8.2的條件下水解反應1～5小時，經脫色、調pH值、結晶得到式(III)化合物。

6.根據權利要求5所述的鹽酸頭孢唑蘭的制備方法，其特征在于，所述步驟S2中式(II)化合物與苯酚以1∶3～5的質量體積比混合，在45～55℃的溫度下脫保護基反應5～15小時。

7.根據權利要求5所述的鹽酸頭孢唑蘭的制備方法，其特征在于，所述步驟S2中水解反應在溫度為15～35℃和pH值為7.5～8.0的條件下進行1～5小時。

8.根據權利要求1所述的鹽酸頭孢唑蘭的制備方法，其特征在于，所述步驟S3的縮合反應中二氯甲烷和甲醇的體積比為1∶10～10∶1，有機堿、式(IV)化合物、式(III)化合物三者的摩爾比為0.5～3.0∶0.8～2.0∶1，縮合反應是在0～35℃下進行4～12小時，所述有機堿為三乙胺、二乙胺、正三丁胺、吡啶中的至少一種。

9.根據權利要求8所述的鹽酸頭孢唑蘭的制備方法，其特征在于，所述步驟S3的縮合反應中二氯甲烷和甲醇的體積比為1∶5～5∶1，有機堿、式(IV)化合物、式(III)化合物三者的摩爾比為1.0～1.5∶1.0～1.6∶1，縮合反應是在5～25℃下進行4～12小時。

10.根據權利要求1所述的鹽酸頭孢唑蘭的制備方法，其特征在于，所述步驟S3中式(V)化合物與鹽酸在丙酮與水、甲醇與水或乙腈與水的溶液中成鹽，然后加入丙酮、二氯甲烷、乙醇、乙腈、乙酸乙酯中的至少一種作為溶媒，結晶干燥得到式(I)化合物，即鹽酸頭孢唑蘭，所述成鹽溶液與溶媒的體積比為1∶5～20。