[發(fā)明專利]β-氨基酮類化合物在制備抑制異檸檬酸裂解酶的藥物中的應(yīng)用

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200910104544.1
• 申請日: 2009-08-05
• 公開（公告）號: CN101612143A
• 公開（公告）日: 2009-12-30
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 楊大成;謝建平;范莉;冀磊;劉紅萍;龍泉鑫;唐雪梅;周祖文;張映霞;蘇小燕
• 申請（專利權(quán)）人: 西南大學(xué)
• 主分類號: A61K31/137
• 分類號: A61K31/137;A61K31/36;A61K31/635;A61K31/196;A61P43/00;A61P31/04
• 代理公司: 北京同恒源知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司
• 代理人: 趙榮之

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及化合物的醫(yī)藥用途，特別涉及β-氨基酮類化合物在制備抑制異檸檬酸裂解酶的藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

結(jié)核分枝桿菌(Mycobacterium?tuberculosis，MTB)的潛伏感染是導(dǎo)致結(jié)核病化療療程偏長、療效不佳及化療后易再次復(fù)發(fā)的主要原因之一。異檸檬酸裂解酶(Isocitrate?lyase，ICL)是迄今發(fā)現(xiàn)與結(jié)核分枝桿菌潛伏感染相關(guān)性最為肯定的因子，也是結(jié)核分枝桿菌的毒力因子之一。作為乙醛酸循環(huán)的關(guān)鍵酶，異檸檬酸裂解酶催化異檸檬酸生成乙醛酸和琥珀酸，從而改變碳源的流向，有利于碳源的積累，為結(jié)核分枝桿菌在潛伏狀態(tài)下利用脂肪酸或乙酸為碳源生長提供了有利條件；此外，異檸檬酸裂解酶還可以增強結(jié)核分枝桿菌在被激活的巨噬細(xì)胞內(nèi)的生存能力，這有利于結(jié)核分枝桿菌的持續(xù)感染；因此，異檸檬酸裂解酶可能是理想的抗結(jié)核分枝桿菌藥物靶標(biāo)。另外，異檸檬酸裂解酶也是白色假絲酵母、馬紅球菌等多種致病微生物的毒力因子，因乙醛酸循環(huán)僅在植物和微生物中存在，人體內(nèi)不存在，故異檸檬酸裂解酶抑制劑還有望被開發(fā)成為新型廣譜、低毒的抗生素。

發(fā)明內(nèi)容

有鑒于此，本發(fā)明的目的在于提供β-氨基酮類化合物在制備抑制異檸檬酸裂解酶的藥物中的應(yīng)用。

為達(dá)到此目的，本發(fā)明提供了具有下述通式的β-氨基酮類化合物在制備抑制異檸檬酸裂解酶的藥物中的應(yīng)用，

式中：

m為0或2；

Ar¹為苯基，或4-氯苯基，或6-甲氧基萘-2-基；

Ar²為苯基，或3位被氯、甲基或硝基取代的苯基，或4位被氯、甲氧基、硝基或羥基取代的苯基，或3位和4位被氯或亞甲基二氧基取代的苯基；

Ar³為苯基，或3-氯苯基，或4位被氯、溴、甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、硝基、羧基、乙氧羰基、磺酸基或N-(5-甲基異噁唑-3-基)氨基磺基取代的苯基，或5-甲基異噁唑-3-基。

進(jìn)一步，式中：

當(dāng)m為0時，Ar¹為4-氯苯基；Ar²為4位被氯或甲氧基取代的苯基，或3位和4位被氯或亞甲基二氧基取代的苯基；Ar³為3-氯苯基，或4位被氯、溴、硝基、羧基或乙氧羰基取代的苯基；

當(dāng)m為2時，Ar¹為苯基或6-甲氧基萘-2-基；Ar²為苯基，或3位被氯、甲基或硝基取代的苯基，或4位被氯、甲氧基、硝基或羥基取代的苯基，或3位和4位被氯或亞甲基二氧基取代的苯基；Ar³為苯基，或3-氯苯基，或4位被氯、溴、甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、羧基、乙氧羰基、磺酸基或N-(5-甲基異噁唑-3-基)氨基磺基取代的苯基，或5-甲基異噁唑-3-基；

進(jìn)一步，式中：

當(dāng)m為2，Ar¹為苯基時，Ar²為苯基，或3位被氯、甲基或硝基取代的苯基，或4位被氯、甲氧基、硝基或羥基取代的苯基，或3位和4位被亞甲基二氧基取代的苯基；Ar³為苯基，或4位被氯、溴、甲基、甲氧基、乙氧基、羧基、乙氧羰基或N-(5-甲基異噁唑-3-基)氨基磺基取代的苯基；

當(dāng)m為2，Ar¹為6-甲氧基萘-2-基時，Ar²為苯基，或3位被氯、甲基或硝基取代的苯基，或4位被氯、甲氧基、硝基或羥基取代的苯基，或3位和4位被氯或亞甲基二氧基取代的苯基；Ar³為苯基，或3-氯苯基，或4位被氯、溴、甲基、三氟甲基、乙氧基、羧基、乙氧羰基、磺酸基或N-(5-甲基異噁唑-3-基)氨基磺基取代的苯基，或5-甲基異噁唑-3-基；

進(jìn)一步，所述β-氨基酮類化合物為下述化合物中的任一種：

ydcm01：1，3-二(4-氯苯基)-3-(4-氯苯氨基)丙-1-酮；

ydcm02：1，3-二(4-氯苯基)-3-(4-溴苯氨基)丙-1-酮；

ydcm03：4-[1，3-二(4-氯苯基)-3-氧代丙氨基]苯甲酸；

ydcm04：4-[1，3-二(4-氯苯基)-3-氧代丙氨基]苯甲酸乙酯；

ydcm05：1，3-二(4-氯苯基)-3-(4-硝基苯氨基)丙-1-酮；

ydcm06：1-(4-氯苯基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(4-氯苯氨基)丙-1-酮；