[發(fā)明專利]一種烷基乳糖苷受體及其制備方法和用途

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200910104237.3
• 申請日: 2009-07-02
• 公開（公告）號: CN101712700A
• 公開（公告）日: 2010-05-26
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 衡林森;王敏
• 申請（專利權(quán)）人: 重慶郵電大學(xué)
• 主分類號: C07H15/04
• 分類號: C07H15/04;C07H1/00;A61P35/00
• 代理公司: 重慶市恒信知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 50102
• 代理人: 劉小紅;白小清

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種用于制備復(fù)雜寡糖的烷基乳糖苷受體及其制備方法和用 途，具體地說是2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃半乳糖基-(1→4)-2，3-二-O-乙酰 基-β-D-吡喃葡萄糖苷及其制備方法和用途。

背景技術(shù)

寡糖具有多種藥理活性，是生物體內(nèi)重要的信息物質(zhì)，參與細(xì)胞之間的 通訊、識(shí)別、信號傳遞等過程，且在病原與宿主細(xì)胞的相互作用中也擔(dān)當(dāng)重 要角色。由于糖自身的復(fù)雜結(jié)構(gòu)，每個(gè)單糖都有多個(gè)羥基，也就有多個(gè)反應(yīng) 位點(diǎn)，且每個(gè)羥基之間差別很小，導(dǎo)致寡糖的合成非常復(fù)雜。至今為止，寡 糖的合成遠(yuǎn)比多肽和核苷酸的合成困難得多；我們曾經(jīng)合成了一種具有抗腫 瘤活性的非天然葡聚四糖烷基苷，經(jīng)過了26步反應(yīng)，經(jīng)過改進(jìn)后仍然需要17 步反應(yīng)才能完成(參見趙曉玲，衡林森，沈燕.十二烷基β-D-葡萄吡喃糖基 -(1→3)-[β-D-葡萄吡喃糖基-(1→6)]-β-D-葡萄吡喃糖基-(1→6)-β-D-葡萄吡喃 糖苷的合成新方法，西南大學(xué)學(xué)報(bào)2009，(5))。目前許多科學(xué)家正在積極探 索和尋找合成寡糖的簡便方法。

發(fā)明內(nèi)容

根據(jù)以上情況，本發(fā)明的目的在于提供一種烷基2，3，4，6-四-O-乙酰基- β-D-吡喃半乳糖基-(1→4)-2，3-二-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷，該化合物 的發(fā)明可以使得含此結(jié)構(gòu)片段的寡糖的合成變得簡便快速。

本發(fā)明所述烷基2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃半乳糖基-(1→4)-2，3- 二-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷(簡稱烷基乳糖苷)，其結(jié)構(gòu)式為：

式中n＝7-15。

本發(fā)明還提供了該化合物的簡便快速的制備方法，其合成路線如下所 示：

本發(fā)明所述的制備方法，以乳糖為起始原料，只需3步反應(yīng)即可制得 目標(biāo)化合物。

本發(fā)明先以乳糖1為起始原料，在吡啶中與乙酰化試劑反應(yīng)生成O-八乙 酰乳糖2，然后利用2的1位乙酰基作為糖基供體的離去基團(tuán)，在弱極性 溶劑中，在路易斯酸催化劑存在下與醇反應(yīng)生成烷基O-七乙酰乳糖苷， 最后再以二氯甲烷、無水甲醇作溶劑，以乙酰氯為催化劑，選擇性地脫去葡 萄糖基上6位乙酰基，即可制得目標(biāo)化合物。

在本發(fā)明中，令人意想不到的是，采用乙酰氯作為催化劑，可以選擇性 地脫去葡萄糖基上6位乙酰基。發(fā)明人通過多次實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)催化劑的量和反 應(yīng)時(shí)間是本步反應(yīng)提高收率和質(zhì)量的關(guān)鍵點(diǎn)。優(yōu)選乙酰氯的用量為甲醇用 量的5％(體積比)，反應(yīng)時(shí)間為室溫下反應(yīng)5小時(shí)。

所述的乙酰化試劑選自乙酸酐、乙酰氯。

所述的催化劑路易斯酸可用任一可行的路易斯酸，優(yōu)選的為三氟化硼- 乙醚、三甲基硅三氟甲磺酸酯等。

所述的弱極性溶劑無特別限制，可選二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、甲 苯等。

在烷基乳糖苷受體的制備過程中，常采用三氯乙酰亞氨酯作為糖基供 體，但三氯乙酰亞氨酯糖基供體由于容易分解，所以不宜長時(shí)間保存。本 發(fā)明采用乙酰基作為糖基供體的離去基團(tuán)，與三氯乙酰亞氨酯作為糖基供 體的離去基團(tuán)相比，既可減少合成反應(yīng)步驟，又方便于長時(shí)間保存。最關(guān) 鍵的是實(shí)現(xiàn)了選擇性脫去葡萄糖基上6位乙酰基。

本發(fā)明還提供了該烷基乳糖苷受體在快速合成具有抗腫瘤活性的非天 然寡糖中的用途。以本發(fā)明制得的烷基乳糖苷受體為原料，和相應(yīng)的供體 反應(yīng)，脫去保護(hù)基即可快速制得含此烷基乳糖苷結(jié)構(gòu)片段的寡糖。

應(yīng)用上述方法制得的受體6，我們只經(jīng)過了8步反應(yīng)，就制得了一個(gè) 新的烷基四糖苷11，而用原有的方法(以葡萄糖和半乳糖為原料)合成該 化合物則最少也要經(jīng)過14步反應(yīng)。烷基四糖苷11的結(jié)構(gòu)和制備方法見實(shí) 施例4，動(dòng)物試驗(yàn)的結(jié)果顯示，該化合物對荷S180小鼠腫瘤有明顯抑制作 用。因而本發(fā)明為更深入地研究非天然寡糖的結(jié)構(gòu)與抗腫瘤活性的關(guān)系， 開發(fā)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的非天然寡糖類抗腫瘤藥物奠定了物質(zhì)基礎(chǔ)，具有 極大的實(shí)用價(jià)值。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)地說明。

實(shí)施例1

辛基乳糖苷受體4的制備

1、2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃半乳糖基-(1→4)-1，2，3，6-四-O-乙酰基-D- 吡喃葡萄糖苷2的合成