[發(fā)明專(zhuān)利]喜樹(shù)堿及其衍生物的自乳化藥物前體及其應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200910102143.2
• 申請(qǐng)日: 2009-08-20
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN101628919A
• 公開(kāi)（公告）日: 2010-01-20
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 申有青;唐建斌;隋梅花;徐春紅
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 浙江大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): C07F9/6561
• 分類(lèi)號(hào): C07F9/6561;C07H17/04;C07D491/22;C08G65/48;C08F120/06;C08F8/30;C08F120/28;C08F116/06;A61K9/00;A61K47/48
• 代理公司: 杭州天勤知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司
• 代理人: 胡紅娟

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種喜樹(shù)堿及其衍生物的自 乳化藥物前體及其應(yīng)用。

技術(shù)背景

喜樹(shù)堿(簡(jiǎn)稱CPT)及其衍生物作用于拓?fù)洚悩?gòu)酶，是一種潛在的抗 癌藥物。目前，托泊替康和鹽酸伊立替康(7-乙基-10-哌啶子基羰氧基喜 樹(shù)堿，CPT-11)已經(jīng)通過(guò)FDA批準(zhǔn)，同時(shí)一些其它衍生物也進(jìn)入了臨床 前試驗(yàn)和臨床試驗(yàn)階段(Hausheer?Frederick?H，Haridas?Kochat. 11，7-Substituted?camptothecin?derivatives?and?formulations?of?11，7-substituted camptothecin?derivatives?and?methods?for?uses?thereof；US5633260)。但是， 由于CPT及其衍生物在水中的溶解性差，而且其內(nèi)酯環(huán)在血液中易水解， 臨床應(yīng)用受到很大限制。

藥物緩釋技術(shù)是解決CPT及其衍生物水溶性差、在血液中易水解這 些問(wèn)題的方法之一。通過(guò)將CPT及其衍生物包埋在疏水的脂質(zhì)雙分子層 或高分子微膠囊中，或?qū)⑵?0-羥基酯化，可以提高其內(nèi)酯環(huán)的穩(wěn)定性。 申請(qǐng)?zhí)枮?00410022041.7的中國(guó)專(zhuān)利中公開(kāi)了一種提高喜樹(shù)堿或其衍生 物的脂質(zhì)體包封率的方法，申請(qǐng)?zhí)枮?00410024795.6的中國(guó)專(zhuān)利中公開(kāi)了 一種羥基喜樹(shù)堿脂質(zhì)體及其制備方法，均表明：制備具有高包埋率的喜樹(shù) 堿或其衍生物的脂質(zhì)體，能使羥基喜樹(shù)堿不發(fā)生在堿性條件下內(nèi)酯的開(kāi)環(huán) 反應(yīng)，從而降低羥基喜樹(shù)堿的毒性，也能使抗癌活性成分結(jié)構(gòu)穩(wěn)定。

同時(shí)，藥物緩釋載體還能增加CPT及其衍生物的水溶性，延長(zhǎng)其血 液半衰期，并能通過(guò)腫瘤組織的EPR效應(yīng)提高其在腫瘤部位的聚集，最 終導(dǎo)致更高的藥物療效和更低的機(jī)體毒性。一些藥物緩釋載體已經(jīng)進(jìn)入了 臨床試驗(yàn)，如聚乙二醇喜樹(shù)堿治療局部晚期和轉(zhuǎn)移性胃癌和胃食管交界處 腺癌已進(jìn)入臨床二期(Scott?LC，Yao?JC，III?ABB，et?al.A?phase-II?study?of pegylated-camptothecin(pegamotecan)in?the?treatment?of?locally?advanced and?metastatic?gastric?and?gastro-oesophageal?junction?adenocarcinoma；Cancer Chemother?Pharmacol?2009；63：363-70)。

但是，現(xiàn)有的這些CPT及其衍生物藥物傳輸體系的載藥能力太低， 在納米載體或脂質(zhì)體內(nèi)，CPT及其衍生物的載藥量不超過(guò)10％，而且載藥 體系不穩(wěn)定，CPT及其衍生物在血液中的釋放速度太快，導(dǎo)致非靶向藥物 釋放，使得它們的藥物效率低且生物毒性高。在聚合物-CPT及其衍生物 的鍵合物中，只有當(dāng)CPT及其衍生物量很少時(shí)才能保證藥物的水溶性。 例如，分子量為40千道爾頓(Kda)的PEG能攜帶CPT的量?jī)H為0.86％ (即一個(gè)CPT分子)或者1.76％(即兩個(gè)CPT分子)(Greenwald?RB，Choe YH，McGuire?J，Conover?CD；Effective?drug?delivery?by?PEGylaed?drug conjugates；Adv?Drag?Delivery?Rev?2003；55(2)：217-50)。為了達(dá)到一定的 CPT及其衍生物所需要的劑量，現(xiàn)有的CPT及其衍生物的藥物傳輸體系 需要使用大量的載體，但是，反復(fù)使用大劑量的載體給藥會(huì)使系統(tǒng)毒性大 大增加。因此，亟需一種載藥量高且系統(tǒng)毒性小的藥物傳輸體系。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了一種基于喜樹(shù)堿及其衍生物的自乳化藥物前體，以喜樹(shù) 堿及其衍生物作為疏水部分來(lái)合成自乳化藥物前體，即一個(gè)或者多個(gè)喜樹(shù) 堿或其衍生物分子共價(jià)結(jié)合到一個(gè)或者多個(gè)親水的基團(tuán)或者聚合物短鏈 上，形成含有親水部分和疏水部分的類(lèi)脂質(zhì)體(即與脂質(zhì)體的結(jié)構(gòu)相似) 或類(lèi)表面活性劑(即與表面活性劑的結(jié)構(gòu)相似)自乳化藥物前體。

一種喜樹(shù)堿及其衍生物的自乳化藥物前體，是由喜樹(shù)堿分子或喜樹(shù)堿 衍生物分子與親水基團(tuán)共價(jià)結(jié)合而成的。

所述的自乳化藥物前體可以由一個(gè)喜樹(shù)堿分子或喜樹(shù)堿衍生物分子 通過(guò)其20位的羥基與一個(gè)或者多個(gè)親水基團(tuán)共價(jià)結(jié)合而成；也可以由多 個(gè)喜樹(shù)堿分子或喜樹(shù)堿衍生物分子通過(guò)其20位的羥基與一個(gè)或者多個(gè)親 水基團(tuán)共價(jià)結(jié)合而成的。