[發(fā)明專利]雌二醇透皮緩釋貼片

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200910101969.7
• 申請日: 2009-08-27
• 公開（公告）號: CN101627979A
• 公開（公告）日: 2010-01-20
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 呂旭幸;王麗云;郭光祥;陳燕
• 申請（專利權(quán)）人: 浙江亞太藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號: A61K9/70
• 分類號: A61K9/70;A61K31/565;A61P15/12;A61P19/10
• 代理公司: 杭州天勤知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司
• 代理人: 胡紅娟

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種雌二醇透皮緩釋貼片及其 制備方法。

背景技術(shù)

透皮緩釋貼片屬于透皮給藥系統(tǒng)，是經(jīng)皮膚給藥的一種劑型，與傳統(tǒng) 的口服制劑和肌肉注射制劑等的給藥途徑相比有著獨(dú)特優(yōu)點(diǎn)，如：可避免 肝臟的首過效應(yīng)和藥物在胃腸道的降解，減少用藥的個(gè)體差異；一次給藥 后可以長時(shí)間使藥物以恒定速率進(jìn)入體內(nèi)，減少給藥次數(shù)，延長給藥間隔； 可按需要的速率將藥物輸入體內(nèi)，維持恒定的有效的血藥濃度，避免了口 服給藥等引起的血藥濃度峰谷現(xiàn)象，降低了毒副反應(yīng)；使用方面，可以隨 時(shí)中斷給藥，去掉給藥系統(tǒng)后，血藥濃度下降，特別適合于嬰兒、老人或 不宜口服的病人等等，因此，透皮緩釋貼片得到了越來越廣泛的應(yīng)用。

傳統(tǒng)的透皮制劑從結(jié)構(gòu)上可分為二大類：即儲庫型與骨架型。儲庫型 透皮制劑是藥物被控釋膜或其它控釋材料包裝而成的儲庫，由控釋膜或控 釋材料的物性控制藥物的釋放速率。骨架型透皮制劑是藥物溶解或均勻分 散至聚合物骨架中形成的制劑，由骨架來控制藥物的釋放。這兩種傳統(tǒng)結(jié) 構(gòu)的透皮制劑有一個(gè)共同的缺點(diǎn)，即藥物的釋放不夠穩(wěn)定，受各種因素影 響，隨著存放時(shí)間變長(有效期內(nèi))其產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性有待提高。

目前，國內(nèi)、外對于用于治療婦女更年期綜合癥與骨質(zhì)疏松等常見疾 病的雌激素透皮制劑的研究較多，如最早研制并成功上市的瑞士Ciba藥 廠生產(chǎn)的膜控型雌二醇貼片(Estraderm?TTS)，其是采用乙醇作為皮膚滲 透促進(jìn)劑制備而成的貼片，具體制備在美國專利US4379454中有詳細(xì)記 載；美國專利US5223261中公開了一種雌二醇粘貼劑，其是由聚丙烯酸酯 壓敏膠，及由異丙基豆蔻酯與甘油月桂酸酯組成的混合促透劑制備而成的 骨架型粘貼劑；專利號為95111587.1的中國專利中公開了一種雌二醇周效 透皮貼片，采用月桂氮卓酮促透劑或含月桂氮卓酮的混合促透劑而制成。 這些現(xiàn)有的雌激素透皮貼片，都存在著如下普遍問題：膜控型(液體)雌 二醇貼片以乙醇為主皮膚促透劑，對皮膚刺激比較大，副作用也較大，而 且其貼劑的結(jié)構(gòu)決定存放時(shí)間越長(有效期內(nèi))產(chǎn)品的質(zhì)量越得不到保障， 臨床治療效果也隨之降低。純骨架型雌激素貼片，由于骨架材料多為高分 子聚合物材料，在生產(chǎn)過程(如高溫干燥)和存放過程中骨架層會不同程 度地老化、變性，從而會影響藥物的釋放，產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性也有待進(jìn)一 步提高。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了一種質(zhì)量穩(wěn)定、藥效時(shí)間長的雌二醇透皮緩釋貼片，采 用由上層骨架層、下層骨架層和介于上層骨架層與下層骨架層間的控釋膜 復(fù)合而成的骨架層，同時(shí)在上層骨架層或下層骨架層中相應(yīng)地添加控釋材 料和混合促透劑，通過含控釋材料和混合促透劑的聚合物骨架，以及控釋 膜共同控制藥物的釋放。

一種雌二醇透皮緩釋貼片，包括背襯層、可剝離的保護(hù)膜以及介于背 襯層與保護(hù)膜間的骨架層，所述的骨架層由上層骨架層、下層骨架層和介 于上層骨架層與下層骨架層間的控釋膜復(fù)合而成，背襯層覆蓋在下層骨架 層表面。

所述的控釋膜的材料為乙烯-醋酸乙烯共聚物，可選用乙烯-醋酸乙烯 共聚物(EVA)復(fù)合膜，如美國3M公司生產(chǎn)的EVA復(fù)合膜等。采用該控 釋膜主要是由于其膜厚度、微孔大小、孔率等因素能對藥物釋放進(jìn)行合適 的限速，最終保證藥物以零級速率釋放，達(dá)到控釋的目的。

所述的上層骨架層或下層骨架層由如下重量百分比的原料制成： 0.5％～0.9％雌二醇、2％～7％月桂氮卓酮、1％～4％月桂酸、3％～5％聚乙 二醇400、14％～43％乙酸乙酯、0～5％司盤-80、23％～73％骨架材料和0～ 25％控釋材料。

上層骨架層中藥物雌二醇的含量與下層骨架層中藥物雌二醇的含量 可以相同也可以不同，優(yōu)選藥物雌二醇的含量不同的上層骨架層與下層骨 架層進(jìn)行復(fù)合，以達(dá)到更好的緩釋效果。藥物釋放的機(jī)理為：靠近皮膚的 上層骨架層中的藥物先釋放出來，一部分滲透到皮膚，進(jìn)行血液循環(huán)，作 用人體。此時(shí)，遠(yuǎn)離皮膚的下層骨架層中的藥物濃度大于上層，這樣就形 成一個(gè)藥物濃度梯度，能保證藥物從濃度高的一側(cè)向低一側(cè)擴(kuò)散，起到更 好的緩慢釋放效果，因此，處方設(shè)計(jì)時(shí)，一般上層骨架層中雌二醇的含量 低于下層骨架層中雌二醇的含量，且上層骨架層或下層骨架層中雌二醇的 含量均保持在上層骨架層或下層骨架層重量的0.5％～0.9％。