[發(fā)明專利]硅烷化反應(yīng)催化劑

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200910101705.1
• 申請日: 2009-08-13
• 公開（公告）號: CN101623655A
• 公開（公告）日: 2010-01-13
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 陳林靜;金勇;侯仲軻;王兆剛;田利煥;邱家軍
• 申請（專利權(quán)）人: 浙江國邦藥業(yè)有限公司
• 主分類號: B01J31/02
• 分類號: B01J31/02;B01J27/08;C07H23/00;C07H1/00
• 代理公司: 紹興市越興專利事務(wù)所
• 代理人: 蔣衛(wèi)東

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及克拉霉素合成過程中硅烷化反應(yīng)，屬大環(huán)內(nèi)酯類藥物中間體及其它化合物的制備技術(shù)領(lǐng)域。?

背景技術(shù)

(2’，4”)-O雙三甲基硅基-紅霉素A-9[O-(1-乙氧基-1-甲乙基)]肟(式I)是合成克拉霉素的重要中間體，它一般由紅霉素肟(式III)經(jīng)過肟醚化反應(yīng)得到醚化物(式II)，再進(jìn)行硅烷化反應(yīng)制得，其反應(yīng)式如下：?

1、US4990602中：硅烷化反應(yīng)有兩種途徑：?

1)采用三甲基硅基咪唑和三甲基氯硅烷混合硅烷化試劑來進(jìn)行硅烷化保護(hù)。?

該方法需要大量價格較高的三甲基硅基咪唑?yàn)楣柰榛噭曳磻?yīng)最?終生成副產(chǎn)物咪唑，其在水中的溶解度較好，基本上集中在廢水中，使得廢水中COD值較大，容易造成環(huán)境污染；且其為高沸點(diǎn)物質(zhì)回收較為困難。?

2)采用1，1，1，3，3，3-六甲基雙硅氮烷作為硅烷化試劑。?

這種方法存在反應(yīng)時間長8小時，反應(yīng)溫度高60～80℃等缺陷，反應(yīng)收率偏低，肟醚化和硅烷化，兩步的摩爾總收率僅為82.6％。?

2、CN1318547中：用吡啶鹽酸鹽與2-甲氧基丙烯先對肟羥基進(jìn)行保護(hù)后，直接加1，1，1，3，3，3-六甲基雙硅氮烷利用前一步的鹽酸吡啶催化進(jìn)行硅烷化反應(yīng)。?

這種方法反應(yīng)時間長達(dá)10小時，造成工業(yè)化生產(chǎn)的不便；且摩爾收率低，僅能達(dá)到76.4％。?

3、梁建華在2006年第69期中國藥物化學(xué)雜志中發(fā)表的一鍋煮合成2’，4”-O-雙(三甲基硅)紅霉素A9-O-(1-異丙氧環(huán)己基)肟及其副產(chǎn)物中：直接用六甲基雙硅氮烷進(jìn)行的硅烷化反應(yīng)。?

這種方法得到的產(chǎn)物中未硅烷化雜質(zhì)偏多，含量較低，且六甲基雙硅氮烷用量較多，為紅霉素肟的3.6倍摩爾當(dāng)量，使得了輔料成本大幅上升，且多余的六甲基雙硅氮烷形成三甲基硅醇，增加了環(huán)境污染。?

4、梁建華在上面所介紹的文獻(xiàn)中提到過采用氯化銨鹽來進(jìn)行催化六甲基雙硅氮烷的硅烷化反應(yīng)，但沒有具體試驗(yàn)數(shù)據(jù)介紹。?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供了一種工藝穩(wěn)定、收率高、成本低、三廢少制備(2’，4”-O雙三甲基硅基)-紅霉素A-9[O-(1-乙氧基-1-甲乙基)]肟的高效硅烷化反應(yīng)方法。?

本發(fā)明涉及一種合成克拉霉素過程中硅烷化反應(yīng)的方法，采用的技術(shù)方案為：?

1、在紅霉素肟經(jīng)過肟醚化反應(yīng)得到醚化物，再進(jìn)行硅烷化反應(yīng)制得合成克拉霉素的中間體(2’，4”)-O雙三甲基硅基-紅霉素A-9[O-(1-乙氧基-1-甲乙基)]肟，其中，在硅烷化反應(yīng)中加入硅烷化反應(yīng)催化劑，硅烷化反應(yīng)催化劑為氫溴酸鹽，通式為RHBr，R為有機(jī)堿，例如吡啶、甲胺、二甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、唑類化合物等；還可以是強(qiáng)酸弱堿鹽，通式XBr，X為弱堿陽離子，例如銨基、鐵離子、鋅離子等。催化劑用量為紅霉素肟的0.01～0.4摩爾當(dāng)量；硅烷化催化反應(yīng)溫度為0～40℃；硅烷化催化反應(yīng)時間為1～10小時。?

2、上述氫溴酸鹽催化劑中，優(yōu)選氫溴酸吡啶。強(qiáng)酸弱堿鹽催化劑中，優(yōu)選溴化銨。?

3、催化劑用量優(yōu)選0.18～0.4摩爾當(dāng)量。?

4、硅烷化催化反應(yīng)溫度優(yōu)選20～30℃。?

5、硅烷化催化反應(yīng)時間優(yōu)選2～3h。?

本發(fā)明應(yīng)用酸性催化劑催化硅烷化反應(yīng)，加快硅烷化反應(yīng)速度，反應(yīng)時間大為縮短，由原工藝的8～10h縮短為3h以內(nèi)；且減少了六甲基雙硅氮烷的使用量；工藝穩(wěn)定，摩爾收率由原工藝的80％提高到90％以上；減少副產(chǎn)物，未硅烷化的雜質(zhì)由原工藝的10％降低到1％以內(nèi)，反應(yīng)條件溫和，易于控制；后處理簡便，三廢少；生產(chǎn)成本低，更適合工業(yè)化生產(chǎn)。?

具體實(shí)施方式

為了闡述更加清楚，實(shí)施例一中制備過程沒有添加催化劑，實(shí)施例二至實(shí)施例九有添加催化劑，形成對比。?

實(shí)施例一：?

步驟1：在裝有攪拌器、溫度計的500毫升四口反應(yīng)瓶中加入20.0克(0.0267mol)紅霉素A肟，200ml二氯甲烷，攪拌下加入5.6克(0.0487mol)鹽酸吡啶和5.3克(0.0616mol)2-乙氧基丙烯，20-25℃反應(yīng)15分鐘。?