[發明專利]3-N，N-二乙胺基丙烯醛的制備方法

無效

• 申請號: 200910101087.0
• 申請日: 2009-08-03
• 公開（公告）號: CN101628877A
• 公開（公告）日: 2010-01-20
• 發明（設計）人: 陳英奇;程杰兵;王曉鐘;李永進;戴立言;張合良
• 申請（專利權）人: 浙江新三和醫藥化工股份有限公司;浙江大學
• 主分類號: C07C223/02
• 分類號: C07C223/02;C07C221/00
• 代理公司: 杭州求是專利事務所有限公司
• 代理人: 韓介梅

技術領域

本發明涉及3-N，N-二乙胺基丙烯醛制備方法。

背景技術

氟伐他汀由瑞士諾華制藥公司研制生產，商品名為來適可(Lescol)，于1993年12月通過美國FDA的批準，并于1994年首次在英國上市，到1998年底已在80多個國家和地區上市，具有良好的市場前景。本品是第一個全合成的競爭性HMG-CoA還原酶抑制劑，用于飲食調節無效的原發性高膽固醇血癥病人，亦用于動脈粥樣硬化的發展，作為飲食和運動的輔助療法用于降低原發性高固醇血癥病人的膽固醇、甘油三酯(TG)和載脂蛋白B(apoB)；用于降低混合型血脂異常病人的TG和apoB水平。研究表明：本品是中度和輕度病人成本-效益比最好的他汀類藥物。

3-N，N-二乙胺基丙烯醛是合成氟伐他汀的重要中間體，現有的合成方法有：EP?1477474，US4739073。

這些合成方法都是以R₁R₂CHO為起始原料，在酰氯作用下(如：三氯氧磷、固體光氣)與烯醚(如乙烯基丁醚)反應，水解后得到目標產物R1R2CHCHCHO。這些方法都存在著原料毒性大，操作困難，收率低等缺陷。

發明內容

本發明的目的是提供一種合成3-N，N-二乙胺基丙烯醛的方法。

本發明的3-N，N-二乙胺基丙烯醛的制備方法，其步驟如下：

將丙炔醇、活性二氧化錳催化劑和二乙胺放入有機溶劑中，通入氧化劑，于10～110℃溫度下充分反應，反應完畢降溫到常溫，濾去催化劑，減壓蒸去有機溶劑，得3-N，N-二乙胺基丙烯醛粗品，有機溶劑和丙炔醇的重量比為4～30∶1；活性二氧化錳和丙炔醇的摩爾比為0.05～1∶1；氧化劑和丙炔醇的摩爾比為1.0～2.5∶1；二乙胺與丙炔醇的摩爾比為1～2.0∶1。

本發明的進一步特征是將3-N，N-二乙胺基丙烯醛粗品在真空下進行分子蒸餾，得3-N，N-二乙胺基丙烯醛精品。

具體的合成路線如下：

本發明制備過程中，所說的有機溶劑是甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、甲苯或苯；所說的氧化劑是氧氣或空氣。

優選有機溶劑和丙炔醇的重量比為2～10∶1；活性二氧化錳和丙炔醇的摩爾比為0.05～0.1∶1；氧化劑和丙炔醇的摩爾比為1.0～1.5∶1；二乙胺與丙炔醇的摩爾比為1～1.3∶1；優選反應溫度為60～65℃。

本發明方法工藝簡單，產品收率可達74％以上，產品含量高，達99.2％以上，產品色澤好，純度高，符合中間體的各項指標。

具體實施方式

實施例1

將丙炔醇(15g，73.4mmol)、活性二氧化錳(9.25g，73.4mmol)和二乙胺(12.4g，146.8mmol)投入500mL甲醇中，在60℃攪拌下通入氧氣。

反應完畢降溫到常溫，濾去催化劑，減壓蒸去甲醇后得粗品。粗品在高真空下進行分子蒸餾得目標產物。收率75％，含量(HPLC)99.2％。

實施例2

將丙炔醇(15g，73.4mmol)、活性二氧化錳(9.25g，73.4mmol)和二乙胺(12.4g，146.8mmol)投入500mL乙醇中，在35℃攪拌下通入氧氣。

反應完畢降溫到常溫，濾去催化劑，減壓蒸去甲醇后得粗品。粗品在高真空下進行分子蒸餾得目標產物。收率74％，含量(HPLC)99.5％。

實施例3

將丙炔醇(15g，73.4mmol)、活性二氧化錳(9.25g，73.4mmol)和二乙胺(12.4g，146.8mmol)投入500mL甲苯中，在105℃攪拌下通入空氣。

反應完畢降溫到常溫，濾去催化劑，減壓蒸去甲苯后得粗品。粗品在高真空下進行分子蒸餾得目標產物。收率76％，含量(HPLC)99.4％。

實施例4

將丙炔醇(15g，73.4mmol)、活性二氧化錳(9.25g，73.4mmol)和二乙胺(12.4g，146.8mmol)投入100mL甲醇中，在35℃攪拌下通入氧氣(2.4g，74mmol)。

反應完畢降溫到常溫，濾去催化劑，減壓蒸去甲醇后得粗品。粗品在高真空下進行分子蒸餾得目標產物。收率76％，含量(HPLC)99.3％。

實施例5

將丙炔醇(15g，73.4mmol)、活性二氧化錳(9.25g，73.4mmol)和二乙胺(6.2g，73.4mmol)投入500mL異丙醇中，在80℃攪拌下通入氧氣(5.9g，185mmol)。

反應完畢降溫到常溫，濾去催化劑，減壓蒸去異丙醇后得粗品。粗品在高真空下進行分子蒸餾得目標產物。收率75.7％，含量(HPLC)99.3％。