[發明專利]一種左乙拉西坦片劑及其制備方法

無效

• 申請號: 200910100378.8
• 申請日: 2009-07-13
• 公開（公告）號: CN101584673A
• 公開（公告）日: 2009-11-25
• 發明（設計）人: 張利鋒;李黃強;陳見陽;王光強
• 申請（專利權）人: 浙江京新藥業股份有限公司
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K9/28;A61K31/40;A61K47/36;A61K47/38;A61P25/08
• 代理公司: 浙江翔隆專利事務所
• 代理人: 張建青

技術領域

本發明涉及制藥領域，具體地說是一種左乙拉西坦片劑及其制備方法。

背景技術

左乙拉西坦是比利時聯合化工(UCB)有限公司開發的抗癲癇藥，于1999年被美國FDA批準銷售(商品名Keppra)，是一種左旋化合物，結構表達式如下：

左乙拉西坦的化學名稱是(S)-2-乙基-2-氧代-1吡咯烷乙酰胺，性狀為白色至微黃色的結晶性粉未，在水中易溶，在甲醇或乙醇中溶解。左乙拉西坦片是一個藥代動力學上較理想的抗癲癇藥，口服易吸收，生物利用度高，具有治療指數高，不與其它抗癲癇藥物發生相互作用，副作用輕微，耐受性好的特點，用于單獨治療，臨床將其作為廣譜抗癲癇治療藥物，目前唯一具有預防癲癇發生的獨特性能的抗癲癇藥物。左乙拉西坦用于成人及4歲以上兒童癲癇患者部分性發作的加用治療。

左乙拉西坦常用制劑為片劑，常規制備方法為干法制粒，如Rote?listeService?Gmbh“Rote?Liste?2003，2002，ECV-Editio?Cantor，Aulentorf，Germany”的文獻報道了采用如下處方進行制備，片芯處方采用玉米淀粉為填充劑，聚維酮K30作為粘合劑，滑石粉、膠體無水二氧化硅作為助流劑，硬脂酸鎂作為潤滑劑，包衣材料采用羥丙甲纖維素、聚乙二醇及二氧化鈦。然而由于左乙拉西坦是一個大劑量藥物，可壓性較差，能夠加入的輔料比例小，工業化生產困難，限制了本產品的應用。再者片芯處方僅采用玉米淀粉作為填充劑，沒有加入更合適的崩解劑，隨著時間推移左乙拉西坦片劑可能會導致活性成分在釋放時更慢并且因此減少藥物的穩定性，這種穩定性降低的結果之一可使上述配方的產品在沒到有效期之前就會不合格。

另一方面，左乙拉西坦藥物劑量較大，受片形及片重的影響，片劑須做到合適的重量及形狀，然加入的輔料量有限，活性成分左乙拉西坦本身機械可壓性較差，利用現有技術需要用到專有壓片壓力裝置才能壓出適合硬度的片劑，不利于工業化推廣。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是克服上述現有左乙拉西坦片劑中存在的缺陷，提供一種更易工業化推廣且質量更穩定的組合物。

為此，本發明采用如下的技術方案：一種左乙拉西坦片劑，包含以下質量百分含量的組分：作為活性成分的左乙拉西坦70～80％，增塑劑1.5～8.0％，崩解劑9％～17％，填充劑3％～14％，粘合劑0.1～0.5％及助流劑0.1～3％，增塑劑的加入方式為濕法制粒時內加加入。活性成分左乙拉西坦本身機械可壓性較差，本發明采用加入增塑劑而徹底解決了工業化實施中碰到的壓片困難問題。

上述的左乙拉西坦片劑，優選以下質量百分含量的組分：作為活性成分的左乙拉西坦74～78％，增塑劑3～5％，崩解劑9％～13％，填充劑3％～14％，粘合劑0.2～0.5％及助流劑0.1～3％。

上述的左乙拉西坦片劑，所述的崩解劑為淀粉、預膠化淀粉、交聯羧甲基纖維素鈉中任一種或二種以上的混合物，優選的崩解劑為預膠化淀粉和交聯羧甲基纖維素鈉的混合物，其中預膠化淀粉與交聯羧甲基纖維素鈉的質量比為3∶1～2∶1；所述的崩解劑在濕化制粒時內加的用量占片劑總質量的3％～7％。崩解劑是指能使片劑在胃腸液中迅速裂碎成細小顆粒的物質，從而使功能成分迅速溶解吸收，發揮作用。這類物質大都具有良好的吸水性和膨脹性，從而實現片劑的崩解。與現有技術相比，本發明中采用預膠化淀粉與交聯羧甲基纖維鈉的合用崩解劑后，令人驚奇的發現它能彌補其它崩解劑的不足，能大大改善藥物的溶出性能及獲得穩定的溶出曲線。

上述的左乙拉西坦片劑，本發明采用聚乙二醇4000作為片劑的增塑劑，在進行顆粒制備時內加加入，片劑的硬度成倍增加，達到了完全可以適應包衣的目的。

上述的左乙拉西坦片劑，粘合劑優選為質量濃度為1～8％的羥丙甲纖維素水溶液，羥丙甲纖維素的表觀粘度優選為3～15cp，更優選為3～6cp，粘合劑種類選擇在保證片劑的可壓性及流動性等壓片指標提供了關鍵的支持，使用羥丙甲纖維素水溶液作為粘合劑后，能大大提高壓片過程中的可壓性及保持片劑的良好成型及必要的硬度，解決了使用聚乙烯吡咯烷酮作為粘合劑會便片劑容易吸潮、使左乙拉西坦活性成分發生降解、使之療效降低、增加不良反應機率等問題。