[發(fā)明專利]脫氫水飛薊賓在制備抗肺癌藥物中的應(yīng)用

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200910099809.3
• 申請日: 2009-06-22
• 公開（公告）號: CN101590035A
• 公開（公告）日: 2009-12-02
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 黃可新;龔景旭;李校堃;馮玉冰;白驊;巫秀美;趙昱;瞿佳
• 申請（專利權(quán)）人: 溫州醫(yī)學(xué)院;李校堃
• 主分類號: A61K31/357
• 分類號: A61K31/357;A61P35/00;A61P1/02;A61P11/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。具體而言，本發(fā)明涉及7位和20位異戊烯基取代的脫氫水飛薊賓雙醚衍生物的制備及其用于制備抗腫瘤藥物的用途，該化合物具有體外顯著抑制人肺癌細(xì)胞A549的活性，其抑制活性超過陽性對照用藥順鉑；同時該水飛薊賓雙醚對人口腔表皮癌KB細(xì)胞也表現(xiàn)出強(qiáng)效抑制作用。以上藥效學(xué)結(jié)果表明該脫氫水飛薊賓雙醚或其可藥用鹽可以預(yù)期用于制備防治腫瘤性疾病特別是口腔表皮癌及肺癌藥物的用途。?

背景技術(shù)

惡性腫瘤是嚴(yán)重威脅人類健康的常見病和多發(fā)病。根據(jù)世界衛(wèi)生組織報告，全世界50億人口中，每年新發(fā)病例約900萬例，因腫瘤而死亡者達(dá)700萬人，且每年還有增加的趨勢。藥物治療在惡性腫瘤的三大療法中占有重要地位。近年來，隨著分子腫瘤學(xué)、分子藥理學(xué)的不斷發(fā)展，以及對腫瘤本質(zhì)的闡明，大規(guī)模、快速篩選組合化學(xué)、基因工程等先進(jìn)技術(shù)的發(fā)明和應(yīng)用加速了藥物開發(fā)進(jìn)程。在相當(dāng)一段時期，傳統(tǒng)細(xì)胞毒性藥物仍將是腫瘤藥物治療的主體，針對機(jī)制的多環(huán)節(jié)作用的新型抗腫瘤藥物成為目前國內(nèi)外關(guān)注的熱點(diǎn)。?

水飛薊是少數(shù)幾個在臨床上廣泛應(yīng)用的天然藥物之一。Silymarin(水飛薊素)和Silybin(水飛薊賓)都是菊科植物水飛薊Silybummarianum(L.)Gaertn中提取得到的物質(zhì)。水飛薊素已收入我國藥典。水飛薊素為水飛薊賓、水飛薊寧、水飛薊丁等黃酮木質(zhì)素類化合物組成的混合物，其中水飛薊賓含量最高。三十多年的臨床實(shí)驗(yàn)證明該藥具有確切的療效和低毒性(參閱Flora?K.等人，Am.J.Gastroenterol，1998，93，139-143；Saller?R.等人，Drugs，2001，61(14)，2035-2063)。雖然有報道水飛薊素和水飛薊賓在治療癌癥方面的應(yīng)用[Ramasamy等，Cancer?Letters，2008，352]，但其抗腫瘤作用的主要機(jī)理在于：?各種活性氧能氧化鳥嘌呤形成8-羥基鳥嘌呤，造成DNA損傷，進(jìn)而引起腫瘤，而水飛薊賓作為一個有效的抗自由基物質(zhì)顯示出其預(yù)防和治療腫瘤的作用。?

水飛薊賓類化合物具有確切的療效，故而以此天然藥物為先導(dǎo)化合物(Lead?compound)進(jìn)一步開發(fā)，尋找水飛薊賓類新的衍生物，使其能夠具有更高或者更新的抗腫瘤藥理活性，以期獲取自主知識產(chǎn)權(quán)的抗腫瘤新藥，實(shí)屬必要。然而，雖然說至今為止水飛薊素和水飛薊賓類文獻(xiàn)報道已經(jīng)超過1500篇，但是以水飛薊賓為母體化合物構(gòu)建出的衍生物及相關(guān)活性報道并不多見。我們前期報道了在水飛薊賓的B環(huán)和E換上進(jìn)行了一系列衍生物的合成，發(fā)現(xiàn)在B環(huán)上引入甲氧基，可顯著提高其清除超氧陰離子自由基的活性[楊雷香，趙昱等，“Synthesis?and?Antioxidant?Properties?Evaluation?of?Novel?SilybinAnalogue”，Journal?of?Enzyme?Inhibition?and?Medicinal?Chemistry，2006，21(4)，399-404.]。捷克同行在水飛薊素和水飛薊賓研究領(lǐng)域做出了不少研究成果，他們于2006年發(fā)表的文章中敘述了在水飛薊賓的幾個羥基上引入甲氧基可不同程度提高水飛薊賓的抗腫瘤活性，但引入甲氧基并不嫩提高化合物的細(xì)胞毒活性[?P.等，Bioorg.Med.Chem.，2006，14，3793]。法國研究者也報道了在水飛薊賓A環(huán)上的C-6及C-8位引入異戊烯基(prenyl)或香葉基(geranyl)后，可以改變水飛薊賓的抗腫瘤活性[Maitrejean等，Bioorg.Med.Chem.2000，10，157-160]。但是，所有文獻(xiàn)均未曾報道直接在7、20位羥基氧原子上引入異戊烯基等含不飽和碳鍵基團(tuán)后對水飛薊賓和/或脫氫水飛薊賓的抗腫瘤活性影響。?

常見的細(xì)胞毒類抗腫瘤藥分為如下幾類：(1)拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑如喜樹堿類化合物及其半合成衍生物伊立替康和拓?fù)涮婵担桓呦矘鋲A類化合物(homocam?ptothecin，HCPT)，氟替康(diflom?otecan)等。(2)胸苷酸合成酶抑制劑如雷替曲塞、AG337，多靶點(diǎn)抗葉酸劑(MTA)培美曲塞(pemetrexed，商品名Alimta)等。(3)鉑類抗腫瘤藥物如順鉑和第三代鉑類抗腫瘤藥物如奧沙利鉑、萘達(dá)鉑和賽特鉑(satrapiatin，JM-216)。均說明細(xì)胞毒類藥物仍然具有較為廣泛的市場和確定的療效。鑒于至今尚無相關(guān)文獻(xiàn)報道增強(qiáng)了引入上述?親脂性基團(tuán)后的脫氫水飛薊賓雙醚類是否能提高其抗腫瘤活性，本發(fā)明采用體外細(xì)胞毒藥效學(xué)模型對我們設(shè)計(jì)合成出的化合物進(jìn)行了抗腫瘤活性檢驗(yàn)和藥效學(xué)評價。?