[發明專利]親水性聚合物-葛根素特異性綴合的非溶血性綴合物

無效

• 申請號: 200910099489.1
• 申請日: 2009-06-10
• 公開（公告）號: CN101920019A
• 公開（公告）日: 2010-12-22
• 發明（設計）人: 丁志山;蔣福升;余美榮;劉霞;李偉平;金波;高承賢;陳鈮鈹;呂圭源
• 申請（專利權）人: 浙江中醫藥大學
• 主分類號: A61K47/48
• 分類號: A61K47/48;A61K47/34;A61K31/7048;A61P9/00;A61P3/10;A61P9/10;A61P27/16
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1.如式1所示的綴合物或其藥學上可接受的鹽：

式1

其中，P為親水性聚合物；

m為1-10的整數；

L為連接基團；以及

R₂、R₃、R₄、R₅、R₆分別彼此相互獨立地為H、酰基或烴基。

2.權利要求1所述的綴合物或其藥學上可接受的鹽，所述綴合物如式2所示：

式2

其中，n為1或2；

X為O、OCOCH₂CH₂、NHCH₂、或NHCOCH₂CH₂；

R₁為化學單鍵、氨基酸殘基或寡肽殘基；以及

R₂、R₃、R₄、R₅、R₆分別彼此相互獨立地為H、低級?；虻图壨榛?/p>

3.權利要求2所述的綴合物或其藥學上可接受的鹽，

其中，X為O；

R₁為甘氨酸殘基或為苯丙氨酸殘基；

R₂、R₃、R₄、R₅、R₆分別彼此相互獨立地為氫或乙酰基。

4.前述權利要求之任一所述的綴合物或其藥學上可接受的鹽：

其中，P或PEG的分子量為200至35?000Da，優選為1?500至20?000Da，更優選為2?000至10?000Da。

5.藥物組合物，其包括權利要求1-4之任一所述的綴合物或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的載體，優選所述藥物組合物為片劑、膠囊、吸入劑或注射劑，更優選為注射劑，最優選為靜脈注射劑。

6.權利要求1-4之任一所述的綴合物或其藥學上可接受的鹽或權利要求5-6之任一所述的藥物組合物在制備用于治療或預防可用葛根素治療或預防的疾病的藥物中的應用，所述疾病優選為心腦血管疾病、糖尿病并發癥、視網膜動靜脈阻塞或突發性耳聾，最優選為心腦血管疾病。

7.權利要求1所述的綴合物的制備方法，其包括以下步驟：

(a)連接P與L；和

(b)將步驟(a)所得的連接產物與式3所示的葛根素或其衍生物的7-OH連接：

式3

其中，R₂、R₃、R₄、R₅、R₆分別彼此相互獨立地為H、?；驘N基。

8.權利要求7的制備方法，其包括以下步驟：

(1)用氯甲酸對硝基苯酯活化聚乙二醇末端羥基，得到活化產物；

(2)將步驟(1)所得的活化產物與氨基酸或寡肽的N端氨基連接，得到連接產物；

(3)將步驟(2)所得的連接產物與式3所示的葛根素或其衍生物的7-OH連接：

式3

其中，R₂、R₃、R₄、R₅、R₆分別彼此相互獨立地為H、酰基或烴基。

9.權利要求8所述的制備方法，其中所述步驟(2)為將步驟(1)所得的活化產物與式4所示的氨基酸連接，得到連接產物：

式4

其中，R₇是甘氨酸或苯丙氨酸的側鏈基團。

10.權利要求8或9所述的制備方法，其中在步驟(1)、(2)和/或(3)中包括結晶步驟。