[發(fā)明專(zhuān)利]非索非那定鹽酸鹽的合成方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200910099414.3
• 申請(qǐng)日: 2009-06-06
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN101585804A
• 公開(kāi)（公告）日: 2009-11-25
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 駱成才;鄭志利;張華星;楊志杰;柴勝利
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 浙江大學(xué)寧波理工學(xué)院
• 主分類(lèi)號(hào): C07D211/22
• 分類(lèi)號(hào): C07D211/22;A61K31/445;A61P37/08
• 代理公司: 寧波市鄞州甬致專(zhuān)利代理事務(wù)所
• 代理人: 代忠炯

1.一種非索非那定鹽酸鹽的合成方法，其特征在于：制備步驟如下：

(1)將堿金屬氫氧化物加入到醇溶劑中，攪拌均勻，使得堿金屬氫氧化物在該醇溶劑中的摩爾濃度為2～3.4mol/L；

(2)將N-甲基-N-甲氧基-2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺加入到醇溶劑中，攪拌均勻，使得N-甲基-N-甲氧基-2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺在該醇溶劑中的摩爾濃度為1mol/L；

(3)然后將步驟(2)所得混合物滴加到步驟(1)所得混合物中，其中堿金屬氫氧化物與N-甲基-N-甲氧基-2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺的摩爾比為6～10∶1；

(4)然后在反應(yīng)溫度為20～50℃下攪拌反應(yīng)10～30小時(shí)，反應(yīng)完畢后蒸干醇溶劑，向殘留物中加入水，用二氯甲烷萃取，干燥，過(guò)濾，除掉二氯甲烷后得N-甲基-N-甲氧基-2-(4-環(huán)丙羰基苯基)-2-甲基丙酰胺；

(5)將步驟(4)所得的N-甲基-N-甲氧基-2-(4-環(huán)丙羰基苯基)-2-甲基丙酰胺加入到堿金屬氫氧化物的無(wú)水醇溶劑中，堿金屬氫氧化物在該醇溶劑中的摩爾濃度為2～3.4mol/L，堿金屬氫氧化物與N-甲基-N-甲氧基-2-(4-環(huán)丙羰基苯基)-2-甲基丙酰胺的摩爾比為4～6∶1，回流反應(yīng)20～40小時(shí)后反應(yīng)混合物用鹽酸調(diào)至pH＝3，減壓蒸餾除掉醇溶劑，向殘留物中加入水，用二氯甲烷萃取，干燥，過(guò)濾，除掉二氯甲烷后得2-(4-環(huán)丙羰基苯基)-2-甲基丙酸；

(6)將步驟(5)所得的2-(4-環(huán)丙羰基苯基)-2-甲基丙酸加入到濃度為36％的濃鹽酸中，濃度為36％的濃鹽酸與2-(4-環(huán)丙羰基苯基)-2-甲基丙酸的重量比為2～4∶1，在反應(yīng)溫度為60℃～100℃下反應(yīng)24小時(shí)后反應(yīng)混合物用二氯甲烷萃取，干燥，過(guò)濾，除去二氯甲烷后所得剩余物用乙醇結(jié)晶得產(chǎn)物2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸；

(7)向無(wú)水醇溶劑中鼓泡通入干燥的氯化氫氣體，然后加入步驟(6)所得的2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸，無(wú)水醇溶劑、2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸和無(wú)水氯化氫的重量比為12∶1.5∶1，60℃下反應(yīng)3小時(shí)后除去溶劑，剩余物溶于二氯甲烷，水洗，干燥，過(guò)濾，除去二氯甲烷得產(chǎn)物2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸酯；

(8)將步驟(7)所得的2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸酯和4-哌啶二苯基甲醇溶于甲苯，2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸酯與4-哌啶二苯基甲醇的摩爾比為1.1∶1，4-哌啶二苯基甲醇的摩爾濃度為0.30mol/L，然后向上述甲苯溶液中加入碳酸氫鉀、碘化鉀和水，碳酸氫鉀、水和碘化鉀的重量比為75∶50∶1，水與甲苯的體積比為1∶15，加完后混合物回流反應(yīng)36小時(shí)，過(guò)濾，分液，除掉甲苯后得產(chǎn)物4-{4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-氧代丁基}-α，α-二甲基苯乙酸酯；

(9)將步驟(8)所得的4-{4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-氧代丁基}-α，α-二甲基苯乙酸酯溶于無(wú)水甲醇，使得4-{4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-氧代丁基}-α，α-二甲基苯乙酸酯的摩爾濃度為0.4mol/L，60℃下分批加入硼氫化鈉，硼氫化鈉與4-{4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-氧代丁基}-α，α-二甲基苯乙酸酯的摩爾比為1.3∶1，反應(yīng)8小時(shí)后加入水和氯仿，分液，干燥，過(guò)濾，除掉氯仿后得產(chǎn)物4-{4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基}-α，α-二甲基苯乙酸酯；

(10)將步驟(9)所得的4-{4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基}-α，α-二甲基苯乙酸酯溶于乙醇，使得4-{4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基}-α，α-二甲基苯乙酸酯的摩爾濃度為0.6mol/L，加入氫氧化鈉和水，氫氧化鈉與4-{4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基}-α，α-二甲基苯乙酸酯的摩爾比為20∶1，水與乙醇的體積比為1∶1，回流反應(yīng)6小時(shí)后除去乙醇，剩余水相調(diào)節(jié)pH＝6.5后用氯仿萃取，干燥，過(guò)濾，除掉氯仿后得產(chǎn)物4-{4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基}-α，α-二甲基苯乙酸；

(11)將步驟(10)所得的4-{4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基}-α，α-二甲基苯乙酸溶于甲醇，使得4-{4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基}-α，α-二甲基苯乙酸的摩爾濃度為1mol/L，0℃下用5mol/L的鹽酸調(diào)節(jié)pH＝2.5，過(guò)濾，往濾液中加入0℃的水，水與甲醇的體積比為3∶1，過(guò)濾，所得晶體在丙酮中回流1小時(shí)后再在0℃下攪拌1小時(shí)，濾出晶體，干燥后得產(chǎn)物4-[1-羥基-4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽。