[發(fā)明專利]一種嗎啡酮季銨鹽衍生物及其制備方法有效
| 申請?zhí)枺?/td> | 200910099301.3 | 申請日： | 2009-06-01 |
| 公開（公告）號： | CN101570539A | 公開（公告）日： | 2009-11-04 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | 漆又毛;揭清;張馮敏;顧穎 | 申請（專利權(quán)）人： | 漆又毛 |
| 主分類號： | C07D489/02 | 分類號： | C07D489/02;C07D489/00;A61K31/485;A61P1/10;A61P25/30 |
| 代理公司： | 杭州求是專利事務(wù)所有限公司 | 代理人： | 張法高;趙杭麗 |
| 地址： | 310011浙江*** | 國省代碼： | 浙江;33 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 一種 嗎啡 銨鹽 衍生物 及其 制備 方法 | ||
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明屬于化工制藥領(lǐng)域，涉及嗎啡酮季銨鹽衍生物及其制備方法。
技術(shù)背景
嗎啡酮衍生物的上市藥品種較多，用途較廣，如鹽酸納曲酮(naltrexone hydrochloride)，鹽酸納洛酮，鹽酸納美酚和甲基納曲等。
合成嗎啡酮衍生物的公開方法是以蒂巴因(thebaine)為起始原料，經(jīng)過 氧化和加氫還原獲得羥考酮(oxycodone)；經(jīng)乙酰化反應(yīng)得14-乙酰基羥考酮 (14-acetyloxycodone)；與氯甲酸酯反應(yīng)后酸性水解以脫去17-位甲基得到去甲 羥考酮(noroxycodone)；經(jīng)三溴化硼脫除3-位甲基得到去甲羥嗎啡酮 (noroxymorphone)；與環(huán)丙基溴反應(yīng)得到納曲酮；與烯丙基溴反應(yīng)得到納洛 酮。
由于蒂巴因的來源有限，價格昂貴，因此EP0158476，US5922876， US6008354和WO03/018588報道了應(yīng)用廉價的嗎啡作為原料合成嗎啡酮衍生 物關(guān)鍵中間體去甲羥嗎啡酮，經(jīng)過脫甲，芐醚化，氧化成酮，14位羥基化，氫 解除3-位甲基，酸性水解脫去17-位保護基團得到目標(biāo)產(chǎn)品，但其工藝路線較 為繁瑣，收率低。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的提供一種嗎啡酮季銨鹽衍生物，具有如下通式：
其中：R為環(huán)丙烷甲基、環(huán)丁烷甲基、環(huán)戊烷甲基、環(huán)己烷甲基、芐基、 烯丙基、烯丁基中的一種。
R’是甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、甲酸-2，2，2-三氯乙酯基、甲酸-2，2， 2-三溴乙酯基、甲酸丙酯基、甲酸丁酯基、甲酸環(huán)丙甲酯基、甲酸環(huán)丁甲酯基、 甲酸環(huán)戊甲酯基、甲酸環(huán)己甲酯基、甲酸芐酯基、甲酸苯酯基、甲酸氯乙酯基 或甲酸溴乙酯基中的一種。
X是Cl、Br或I中的一種。
Y為S或CH2，當(dāng)Y是S時，則為硫代嗎啡酮季銨鹽衍生物，結(jié)構(gòu)式為 (II)：
當(dāng)Y是CH2時，則為甲烯嗎啡酮季銨鹽衍生物，結(jié)構(gòu)式為(III)：
本發(fā)明所述的嗎啡酮季銨鹽衍生物(I)的制備方法是以嗎啡(a)為起始原 料，與脫甲基試劑反應(yīng)得到3，17-保護基團降嗎啡衍生物(b)；在硫酸存在下 經(jīng)重鉻酸鈉氧化得到3，17-保護基團降嗎啡酮衍生物(c)；在乙酸鈷催化下空 氣氧化得到3-保護基-14-羥基-17-保護基團降嗎啡酮衍生物(d)；在鈀碳催化 下氫化還原得到3-保護基-7，8-二氫-14-羥基-17-保護基團降嗎啡酮衍生物(e)； 經(jīng)無機酸水解脫除17位保護基團得到3-保護基-7，8-二氫-14-羥基-降嗎啡酮衍 生物(f)；(f)與鹵化物反應(yīng)得到3-保護基-7，8-二氫-14-羥基-17-烷基嗎啡酮 衍生物(g)，此時化合物(g)經(jīng)二種不同的方法得到嗎啡酮季銨鹽衍生物， 第一種方法：化合物(g)經(jīng)水解得到化合物(h)，再經(jīng)反應(yīng)得到化合物(k)， 與烷烴鹵化物反應(yīng)得到得到目的化合物；第二種方法：化合物(g)經(jīng)反應(yīng)得 到化合物(L)，經(jīng)水解得化合物(m)，與烷烴鹵化物反應(yīng)得到目的化合物。
反應(yīng)式如下：
式中R、R’、X如上所述；
R”是甲酸甲酯基，甲酸乙酯基，甲酸-2，2，2-三氯乙酯基，甲酸-2，2，2- 三溴乙酯基，甲酸丙酯基，甲酸丁酯基，甲酸環(huán)丙甲酯基，甲酸環(huán)丁甲酯基， 甲酸環(huán)戊甲酯基，甲酸環(huán)己甲酯基，甲酸芐酯基，甲酸苯酯基，甲酸氯乙酯基， 甲酸溴乙酯基中的一種。
所述制備方法中，7，8-二氫-14-羥基-17-烷基嗎啡酮衍生物(h)當(dāng)R是 環(huán)丁烷甲基時，為納曲酮，與公開的也是以嗎啡為起始原料的制備方法相比， 本發(fā)明所述的制備方法操作簡單、反應(yīng)步驟少。
所述的制備方法中，所用的脫甲基試劑是指溴或氯甲酸甲酯，溴或氯甲酸 乙酯，溴或氯甲酸-2，2，2-三氯乙酯，溴或氯甲酸-2，2，2-三溴乙酯，溴或 氯甲酸丙酯，溴或氯甲酸丁酯，溴或氯甲酸環(huán)丙甲酯，溴或氯甲酸環(huán)丁甲酯， 溴或氯甲酸環(huán)戊甲酯，溴或氯甲酸環(huán)己甲酯，溴或氯甲酸芐酯，溴或氯甲酸苯 酯，鹵代甲酸酯基類如溴或氯甲酸氯乙酯，溴或氯甲酸溴乙酯中的一種。
所述的制備方法中，選用的無機酸為鹽酸、氫溴酸、硫酸或磺酸中的一種。
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