[發(fā)明專利]一種制備克拉霉素的方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200910098150.X
• 申請(qǐng)日: 2009-04-30
• 公開（公告）號(hào): CN101875678A
• 公開（公告）日: 2010-11-03
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 饒新堂;丁志建;樓航斌;吳靜;方楊林;鄧佰能
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 浙江華義醫(yī)藥有限公司
• 主分類號(hào): C07H17/08
• 分類號(hào): C07H17/08;C07H1/00;A61K31/7048;A61P31/04
• 代理公司: 浙江杭州金通專利事務(wù)所有限公司 33100
• 代理人: 劉曉春;吳巧玲

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于有機(jī)化合物制造技術(shù)領(lǐng)域，具體為一種制備克拉霉素的方法。

背景技術(shù)

克拉霉素(結(jié)構(gòu)式I)又名甲紅霉素，是紅霉素6位羥基甲基化后得到的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。克拉霉素對(duì)革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌、一些革蘭氏陰性細(xì)菌、厭氧細(xì)菌、支原體、衣原體等有很好的抗菌活性。活性比紅霉素強(qiáng)2～4倍，毒性只有紅霉素的1/2～1/24。

美國(guó)專利US4331803報(bào)道了在紅霉素A上的2’位的羥基和3’位的二甲胺基保護(hù)后進(jìn)行6位羥基甲基化反應(yīng)，除保護(hù)基后得到克拉霉素。由于紅霉素A上的11位12位及4”位的羥基也易在甲基化反應(yīng)時(shí)甲基化，從而生成許多付產(chǎn)物。造成產(chǎn)品純化困難，影響質(zhì)量和收率。

為了選擇性的在6位羥基進(jìn)行甲基化反應(yīng)，EP0272110公開了一種有效合成克拉霉素的方法：首先紅霉素A-9肟在酸性催化下進(jìn)行醚化反應(yīng)保護(hù)的9位羥基，然后對(duì)2’和4”羥基進(jìn)行硅烷化反應(yīng)保護(hù)，再進(jìn)行6位羥基甲基化反應(yīng)，最后水解除去2’，4”及9位的保護(hù)基得到克拉霉素。這條工藝路線較長(zhǎng)，收率不高。并且因?yàn)榇蟓h(huán)內(nèi)酯類抗生素對(duì)酸的穩(wěn)定性不好，所以在對(duì)9位羥基保護(hù)用到酸性催化時(shí)會(huì)對(duì)紅霉素A-9肟產(chǎn)生破壞從而降低收率，總收率約50％(以紅霉素A-9肟計(jì))。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的任務(wù)是提供一種工藝簡(jiǎn)單、收率高、成本低、污染小、產(chǎn)品質(zhì)量好、適合工業(yè)化生產(chǎn)的克拉霉素的合成方法。為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：

用紅霉素A-9肟硫氰酸鹽(結(jié)構(gòu)式II)直接進(jìn)行醚化，再依次經(jīng)硅烷化、甲基化、水解反應(yīng)得到克拉霉素。反應(yīng)路線如下：

其中：R₁為醚化反應(yīng)保護(hù)基，可以是1-乙氧基-1-甲基乙基，1-甲氧基-1-甲基乙基，2-乙氧基丙基，1-乙氧基環(huán)己烷基等；R₂為三甲基氯硅烷基。

本發(fā)明的實(shí)現(xiàn)有以下步驟：

1.紅霉素A-9肟硫氰酸鹽溶解在有機(jī)溶劑中，加入醚化劑直至反應(yīng)完全，然后加入硅烷化劑反應(yīng)，得到紅霉素A-9肟硅烷化衍生物(III)。這里指的有機(jī)溶劑可以是鹵代烷烴、DMSO、DMF、甲苯、C6-C10的低級(jí)烷烴、乙酸乙酯、丙酮等，優(yōu)選二氯甲烷。醚化劑可以是2-乙氧基丙烯、2-甲氧基丙烯、2，2-二乙氧基丙烷、1，1-二乙氧基環(huán)己烷，優(yōu)選2-乙氧基丙烯。醚化溫度可以是-20～80℃，優(yōu)選室溫。醚化劑的用量為紅霉素A-9肟硫氰酸鹽的1-20倍當(dāng)量，優(yōu)選6倍。硅烷化試劑可以用三甲基氯硅烷、六甲基二硅胺烷，優(yōu)選三甲基氯硅烷。硅烷化試劑的用量為紅霉素A-9肟硫氰酸鹽的1-2倍當(dāng)量。硅烷化溫度可以是-10～50℃，優(yōu)選室溫。

2.甲基化反應(yīng)上步所得的硅烷化衍生物。反應(yīng)結(jié)束后加水得甲基化物(IV)。甲基化試劑選用鹵代甲烷，用量為1～5倍當(dāng)量。堿可以用：氫氧化鈉、氫氧化鉀，用量為1～5倍當(dāng)量。甲基化反應(yīng)溶劑可以選用DMSO和四氫呋喃的混合溶劑。反應(yīng)溫度在-10～30℃。

3.上步所得的甲基化物水解反應(yīng)脫除保護(hù)基得到克拉霉素(I)。水解反應(yīng)可以用乙醇做溶劑，甲酸、亞硫酸氫鈉作還原劑回流反應(yīng)。

本發(fā)明所用到起始原料紅霉素A-9肟硫氰酸鹽可以按通常的方法(如J.Antibio.1991，44(3)，313-330)制得。

相比于先前工藝用紅霉素A-9肟進(jìn)行醚化反應(yīng)，本發(fā)明是用紅霉素A-9肟硫氰酸鹽進(jìn)行醚化反應(yīng)。本發(fā)明工藝的有以下優(yōu)點(diǎn)：

1、省去了從紅霉素A-9肟硫氰酸鹽轉(zhuǎn)化到紅霉素A-9肟的一步反應(yīng)過(guò)程，使生產(chǎn)過(guò)程簡(jiǎn)化，不再需要進(jìn)行本步過(guò)程中所需的堿中和反應(yīng)、萃取、水洗、離心、干燥等單元操作。

2、因?yàn)槭∪チ艘徊椒磻?yīng)也就省去了這步反應(yīng)所用的原料(通常是二氯甲烷、氨水及甲醇)所以可以降低最終產(chǎn)品克拉霉素的成本。

3、因?yàn)樯倭艘徊椒磻?yīng)及離心過(guò)程，所以也減少了排放，減少污染。

4、在醚化反應(yīng)過(guò)程中，不需要加酸性催化劑，使醚化反應(yīng)過(guò)程平穩(wěn)并避免了酸性破壞。

5、以紅霉素A-9肟硫氰酸鹽為原料，直接進(jìn)行醚硅化，甲基化，水解得到克拉霉素.相比于對(duì)應(yīng)的以紅霉素A-9肟為原料，收率大大提高，總收率在60％以上(以紅霉素A-9肟硫氰酸鹽計(jì))，產(chǎn)品質(zhì)量更好。

具體實(shí)施方案

通過(guò)實(shí)施例可以進(jìn)一步理解本發(fā)明，但不能限制本發(fā)明的內(nèi)容。

實(shí)施例1：

紅霉素A-9肟硫氰酸鹽的制備