[發明專利]5-溴-2-甲基吡啶的制備方法

有效

• 申請號: 200910097327.4
• 申請日: 2009-04-07
• 公開（公告）號: CN101560183A
• 公開（公告）日: 2009-10-21
• 發明（設計）人: 沈大冬;張伯引;孫斌
• 申請（專利權）人: 浙江醫藥股份有限公司新昌制藥廠
• 主分類號: C07D213/61
• 分類號: C07D213/61;B01J23/44
• 代理公司: 浙江翔隆專利事務所
• 代理人: 張建青

技術領域

本發明涉及有機化學領域，具體地說是一種中間體5-溴-2-甲基吡啶的制備方法。

背景技術

5-溴-2-甲基吡啶是一種重要中間體，主要用作醫藥中間體、有機合成中間體、有機溶劑，也可用于染料生產、農藥生產及香料等方面。

目前國內外文獻報道的主要合成路線是以2-甲基吡啶為原料、三氯化鋁為催化劑的條件下和液溴反應(Bioorganic&MedicinalChemistry，16(4)：1992-2010，2008；Journal?of?MedicinalChemistry，30(5)：871-880，1987)，其產物為5-溴-2-甲基吡啶和3-溴-2-甲基吡啶的混合物，5-溴-2-甲基吡啶的收率僅16％左右。

該方法的缺點是三氯化鋁的用量大，催化效果差；溴能在多個位置進行溴代，副產物多，產物收率低；所得產物5-溴-2-甲基吡啶的沸點與3-溴-2-甲基吡啶的沸點較近(199.05℃和201.71℃)，分離比較困難，需要特殊的精餾裝置，工業化生產困難。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是克服上述現有技術存在的缺陷，提供一種催化效果好、后處理方便、適合工業化生產的5-溴-2-甲基吡啶的制備方法。

為此，本發明采用如下的技術方案：5-溴-2-甲基吡啶的制備方法，其步驟如下：1)丙二酸二乙酯和堿金屬反應生成鹽，接著滴加5-硝基-2-氯吡啶進行縮合反應，之后在酸性條件下脫羧得5-硝基-2-甲基吡啶；

2)5-硝基-2-甲基吡啶在Pd/C催化劑的催化下，加氫還原，抽濾并蒸干溶劑得5-氨基-2-甲基吡啶；

3)5-氨基-2-甲基吡啶先與酸生成鹽，冷卻至0～-10℃，滴加溴，然后滴加亞硝酸鈉水溶液，之后將溶液調成堿性，再進行萃取、干燥、蒸干得5-溴-2-甲基吡啶。

本發明的合成路線如下：

作為本發明的進一步技術方案，所述的堿金屬為鈉或氫鈉。

作為本發明的進一步技術方案，所述的Pd/C進行催化還原時的溫度為15～40℃，溫度太低則還原不徹底，且所需的時間較長，溫度太高則吡啶環被還原，會產生大量的副產物。

作為本發明的進一步技術方案，反應完后，溶劑采用減壓蒸餾進行回收，使溶劑盡可能回收干凈，有利于產品含量提高。

本發明具有以下有益效果：反應條件溫和，易于操作，后處理簡單，容易放大生產，非常適合工業化生產；催化效果好，每步收率較高，最終產物的收率高；原料5-硝基-2-氯吡啶價格便宜，生產成本低。

下面通過具體實施方式對本發明作進一步說明。

具體實施方式

實施例1：5-硝基-2-甲基吡啶(3)的制備

將丙二酸二乙酯(42mL，1.28mol)和氫鈉(4.8g，0.2mol)的混合物緩慢升溫至90℃，攪拌1h，再升溫至120℃攪拌30min后冷卻至室溫。滴加5-硝基-2-氯吡啶(2)(25g，0.16mol)的甲苯(200mL)溶液，滴加完畢，將反應液升溫至110℃反應1.5h，冷卻至室溫攪拌15h。減壓蒸除溶劑，加入6N?HCl(200mL)，升溫回流4h后冷卻至室溫。碳酸鈉調成堿性，用乙酸乙酯萃取(6×100mL)，合并有機相，無水硫酸鈉干燥6h。抽慮，濾液減壓蒸干溶劑溶劑得粗品5-硝基-2-甲基吡啶(3)，20.4g，94％。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：δ9.34(s，1H)，8.41(m，1H)，7.37(m，1H)，2.74(s，3H)。

實施例2：5-硝基-2-甲基吡啶(3)的制備

將丙二酸二乙酯(42mL，1.28mol)和鈉(4.6g，0.2mol)的混合物緩慢升溫至90℃，攪拌2h，再升溫至100℃攪拌50min后冷卻至室溫。滴加5-硝基-2-氯吡啶(2)(25g，0.16mol)的甲苯(200mL)溶液，滴加完畢，將反應液升溫至110℃反應1.5h，冷卻至室溫攪拌15h。減壓蒸除溶劑，加入6N?HCl(200mL)，升溫回流4h后冷卻至室溫。碳酸鈉調成堿性，用乙酸乙酯萃取(6×100mL)，合并有機相，無水硫酸鈉干燥6h。抽慮，濾液減壓蒸干溶劑溶劑得粗品5-硝基-2-甲基吡啶(3)，20.0g，93％。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：δ9.34(s，1H)，8.41(m，1H)，7.37(m，1H)，2.74(s，3H)。

實施例3：5-氨基-2-甲基吡啶(4)的制備