[發(fā)明專利]氟苯水楊酰胺類化合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200910097168.8
• 申請(qǐng)日: 2009-03-25
• 公開（公告）號(hào): CN101502503A
• 公開（公告）日: 2009-08-12
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 鐘光祥;胡金清;陳婷婷
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 浙江工業(yè)大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K31/166
• 分類號(hào): A61K31/166;A61K31/167;A61K31/495;A61K31/4164;A61K31/609;A61K31/625;A61P35/00
• 代理公司: 杭州天正專利事務(wù)所有限公司
• 代理人: 黃美娟;王 兵

(一)技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種具有抗腫瘤的活性化合物，特別是氟苯水楊酰胺類化 合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。

(二)背景技術(shù)

惡性腫瘤是嚴(yán)重危害人類健康的常見病之一。據(jù)最新報(bào)道，全世界有 4000多萬人患惡性腫瘤，其中每年新增患者900多萬、死亡700多萬，我國 每年惡性腫瘤發(fā)病人數(shù)約160萬、死亡約130萬。目前惡性腫瘤發(fā)生與死亡 還有日趨嚴(yán)重的趨勢(shì)，有些地區(qū)已經(jīng)成為人口死亡的首要原因。因此，開 發(fā)新穎的抗腫瘤藥物具有重要的意義。

氟苯水楊酰胺類化合物是一種含氟原子的化合物。由于氟原子半徑 小、又具有最大的電負(fù)性，所形成的C-F鍵能要比C-H鍵能大得多，增 加了含氟有機(jī)物的穩(wěn)定性；且由于氟原子的體積小，因而常認(rèn)為是H原 子的非經(jīng)典的電子等排體，易產(chǎn)生拮抗作用，即：不干擾含氟藥物與相應(yīng) 細(xì)胞受體間的相互作用，能在分子水平代替正常代謝藥物，欺騙性地?fù)饺? 生物大分子，導(dǎo)致死合成。當(dāng)藥物分子中引入氟原子時(shí)，其電效應(yīng)和模擬 效應(yīng)不僅改變了分子內(nèi)部電子密度的分布，而且還能提高化合物的脂溶性 和滲透性，在生物膜上的溶解性得到增強(qiáng)，促進(jìn)其在生物體內(nèi)吸收與傳遞 速度，使生理作用發(fā)生變化。所以，含氟藥物具有用量少、毒性低、藥效 高、代謝能力強(qiáng)等特點(diǎn)。

含氟藥物的研究開發(fā)，主要集中在含氟芳香、雜環(huán)化合物的研究開發(fā) 上，如二氟尼柳(氟苯水楊酸)具有很好的抗炎活性。雖然二氟尼柳作為 非甾體抗炎藥已經(jīng)應(yīng)用于臨床中，但通過對(duì)二氟尼柳進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，制備 具有抗腫瘤活性的含氟新藥，具有非常重大的意義，也必將引起越來越多 的科學(xué)工作者的關(guān)注。

發(fā)明人前期研究中，制備了結(jié)構(gòu)如式(I)所示的苯甲酰氟苯水楊酰 胺類化合物。

式(I)中：

R₁、R₂各自獨(dú)立為H、C1～C6的烷基或取代烷基、C3～C6的環(huán)烷基、 C6～C10的芳基或取代芳基，所述取代烷基的取代基為：苯基、鹵素、 硝基或C1～C3烷氧基，所述取代芳基的取代基為：鹵素、硝基、C1～C3 烷氧基、C1～C3的烷基；或者R₁、R₂連接成環(huán)、與同R₁、R₂相連的N 構(gòu)成C4～C10的雜環(huán)基。

(三)發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明公開了式(I)所示化合物的醫(yī)藥新用途，如式(I-1)～式(I-13) 所示之一的苯甲酰氟苯水楊酰胺類化合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用；

本發(fā)明所述的氟苯水楊酰胺類化合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用，所 述的氟苯水楊酰胺類化合物優(yōu)選為式(I-2)、式(I-3)、式(I-5)、式(I-8)、 式(I-9)、式(I-10)、式(I-11)或式(I-12)所示的化合物，更優(yōu)選為 式(I-2)、式(I-3)、式(I-8)、式(I-10)或式(I-12)所示的化合物。

較為具體的，經(jīng)發(fā)明人實(shí)驗(yàn)證實(shí)，所述的腫瘤為A549細(xì)胞株導(dǎo)致的 肺癌時(shí)，式(I-2)或式(I-10)所示的化合物具有較好的抗腫瘤活性，式 (I-8)或式(I-9)所示的化合物具有一定的抗腫瘤活性。

所述的腫瘤為Ishikawa細(xì)胞導(dǎo)致的子宮內(nèi)膜癌時(shí)，式(I-2)、式(I-3)、 式(I-8)、式(I-10)或式(I-12)所示的化合物具有顯著的抗腫瘤活性， 式(I-5)、式(I-9)或式(I-11)所示的化合物具有較好的抗腫瘤活性， 式(I-1)、式(I-4)、式(I-6)、式(I-7)或式(I-13)所示的化合物具有 一定的抗腫瘤活性。

本發(fā)明所涉及的氟苯水楊酰胺類化合物的制備方法，已在Bioorg?& Med?Chem?Lett，2009，19(2)，516-519中所述，或者將氟苯水楊酸經(jīng)酰氯化、 酰胺化反應(yīng)而得。