[發(fā)明專利]口服頭孢酯膠囊

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200910097130.0
• 申請(qǐng)日: 2009-03-23
• 公開（公告）號(hào): CN101843599A
• 公開（公告）日: 2010-09-29
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 程開生;臧洪梅;童慧紅
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 杭州銳思醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號(hào): A61K9/48
• 分類號(hào): A61K9/48;A61K31/546;A61K47/02;A61P31/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

所屬技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物組合物技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及可口服的頭孢酯類抗生素的膠囊劑。

背景技術(shù)

頭孢類抗生素已成為臨床應(yīng)用最廣泛的抗生素，按給藥途徑一般分為口服和注射，口服劑型包括片劑(包括分散片等)、膠囊、顆粒劑、干混懸劑等。然而頭孢類抗生素均有不良嗅味，而頭孢酯類比如頭孢呋辛酯、頭孢泊肟酯等還具有強(qiáng)烈的苦味，患者順應(yīng)性較差。為此人們對(duì)片劑采用包衣掩味，或者采用膠囊劑型、或者在顆粒劑、干混懸劑中加入矯味劑，上述途徑中以膠囊劑掩味效果最好，將藥物與人體口腔隔離。

對(duì)于頭孢酯類藥物，采用膠囊劑，成功掩蓋了不良嗅味，但是膠囊劑在溶出試驗(yàn)時(shí)，藥物遇溶出介質(zhì)(水或胃液等)凝膠化，介質(zhì)不能繼續(xù)深入內(nèi)部，藥物溶出度很低，導(dǎo)致生物利用度低。因此，在美國和日本，并無頭孢呋辛酯和頭孢泊肟酯的膠囊劑上市。

發(fā)明內(nèi)容

因此，本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種頭孢酯膠囊，具有良好的體外溶出和生物利用度。

本發(fā)明中所述頭孢酯的重量分?jǐn)?shù)以用于制備組合物的藥物原料的投料量(根據(jù)該原料純度、結(jié)構(gòu)形式和規(guī)定劑量計(jì)算出的重量)來計(jì)算，但本發(fā)明所述可口服的β-內(nèi)酰胺抗生素包括其水合物、藥學(xué)上可接受的鹽以及各種晶型或無定形物。例如頭孢他美酯(C₁₄H₁₅N₅O₅S₂分子量433.89)常以鹽酸鹽形式(C₁₄H₁₅N₅O₅S₂·HCl分子量433.89)供應(yīng)，在中國其制劑單位劑量也以鹽酸他美酯(C₁₄H₁₅N₅O₅S₂·HCl分子量433.89)計(jì)算，如125mg、250mg。而頭孢呋辛酯(C₂₀H₂₂N₄O₁₀S分子量510.48)的劑量則以頭孢呋辛(C₁₆H₁₆N₄O₈S分子量424.39)計(jì)算。如本發(fā)明所用到的原料，其水分1.5％，其含量(以頭孢呋辛計(jì))為80％，按125mg劑量，這算投料為125mg/[(1-1.5％)*80％]＝159mg。

為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案：

本發(fā)明的頭孢酯膠囊能夠在頭孢酯片劑標(biāo)準(zhǔn)中的溶出條件下符合標(biāo)準(zhǔn)要求。比如說頭孢呋辛酯片應(yīng)在頭孢呋辛酯片標(biāo)準(zhǔn)的溶出條件(900ml的0.07mol/L鹽酸為介質(zhì)，漿法(中國藥典第二法)，55轉(zhuǎn)/分鐘；詳見中國藥典2005年版二部)下符合要求，即在15分鐘和45分鐘的累積溶出分別不小于60％和75％。

發(fā)明人在研究過程中發(fā)現(xiàn)，頭孢酯藥物填充膠囊，即使添加50％重量(以膠囊內(nèi)容物計(jì))的超級(jí)崩解劑交聯(lián)聚維酮，其溶出度還是較低，不符合要求。這是因?yàn)樗幬锱c賦形劑填充在膠囊中，不是以最緊密狀態(tài)存在，而是在膠囊封口后成疏松狀態(tài)，膠囊殼破后，表層頭孢酯接觸介質(zhì)，開始水化成凝膠，水分難以滲入內(nèi)部，崩解劑不能充分吸水，藥物不能溶出。即使崩解劑能吸水膨脹，而內(nèi)部是蓬松狀態(tài)，膨脹只能使得內(nèi)部變得密實(shí)，但不足以將膠囊內(nèi)容物團(tuán)塊崩散、溶出。片劑則不同，相同處方組成的片劑，其溶出合格。片劑成實(shí)密狀態(tài)，內(nèi)部壓力巨大，崩解劑吸水后迅速將片劑崩散，藥物得以溶出。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)通過單純?cè)黾颖澜獾牧坎荒芙鉀Q溶出問題，而且不經(jīng)濟(jì)，如交聯(lián)聚維酮的價(jià)格約230元/公斤，常用比例不超過10％，在頭孢酯膠囊中用量達(dá)到50％，溶出仍不符合要求。

本發(fā)明提供的頭孢酯膠囊，以該膠囊內(nèi)容物總重量計(jì)，包含30-90重量％的頭孢酯和5-50重量％的弱酸鹽，所述弱酸鹽能夠在胃環(huán)境中釋放氣體。