[發明專利]乙酰氟苯水楊酰胺類化合物在制備抗腫瘤藥物中的應用

無效

• 申請號: 200910096685.3
• 申請日: 2009-03-13
• 公開（公告）號: CN101502524A
• 公開（公告）日: 2009-08-12
• 發明（設計）人: 鐘光祥;胡金清;胡紅丹
• 申請（專利權）人: 浙江工業大學
• 主分類號: A61K31/616
• 分類號: A61K31/616;C07C235/64;A61P35/00;A61P11/00;A61P15/00
• 代理公司: 杭州天正專利事務所有限公司
• 代理人: 黃美娟;王 兵

(一)技術領域

本發明涉及一種具有抗腫瘤的活性化合物——乙酰氟苯水楊酰胺類化合物，及其在制備抗腫瘤藥物中的應用。

(二)背景技術

惡性腫瘤是嚴重危害人類健康的常見病之一。據最新報道，全世界有4000多萬人患惡性腫瘤，其中每年新增患者900多萬、死亡700多萬，我國每年惡性腫瘤發病人數約160萬、死亡約130萬。目前惡性腫瘤發生與死亡還有日趨嚴重的趨勢，有些地區已經成為人口死亡的首要原因。因此，開發新穎的抗腫瘤藥物具有重要的意義。

乙酰氟苯水楊酰胺類化合物是一種含氟原子的化合物。由于氟原子半徑小、又具有最大的電負性，所形成的C-F鍵能要比C-H鍵能大得多，增加了含氟有機物的穩定性；且由于氟原子的體積小，因而常認為是H原子的非經典的電子等排體，易產生拮抗作用，即：不干擾含氟藥物與相應細胞受體間的相互作用，能在分子水平代替正常代謝藥物，欺騙性地摻入生物大分子，導致致死合成。當藥物分子中引入氟原子時，其電效應和模擬效應不僅改變了分子內部電子密度的分布，而且還能提高化合物的脂溶性和滲透性，在生物膜上的溶解性得到增強，促進其在生物體內吸收與傳遞速度，使生理作用發生變化。所以，含氟藥物具有用量少、毒性低、藥效高、代謝能力強等特點。

含氟藥物的研究開發，主要集中在含氟芳香、雜環化合物的研究開發上，如二氟尼柳(氟苯水楊酸)具有很好的抗炎活性。雖然二氟尼柳作為非甾體抗炎藥已經應用于臨床中，但通過對二氟尼柳進行結構修飾，制備具有抗腫瘤活性的含氟新藥，具有非常重大的意義，也必將引起越來越多的科學工作者的關注。

發明人前期研究中，制備了結構如式(I)所示的乙酰氟苯水楊酰胺類化合物。

式(I)中：

R₁為C1～C6的烷基或取代烷基、C3～C6的環烷基、C6～C10的芳基或取代芳基，所述取代烷基的取代基為：苯基、鹵素、硝基或C1～C3烷氧基，所述取代芳基的取代基為：鹵素、硝基、C1～C3烷氧基、C1～C3的烷基。

式(I)所示的化合物已在中國專利公開號CN101029010A中公開，并公開了在制備抗炎藥物中的應用。

(三)發明內容

本發明公開了式(I)所示化合物的醫藥新用途，如式(I-1)～式(I-7)所示之一的乙酰氟苯水楊酰胺類化合物在制備抗腫瘤藥物中的應用：

本發明所述的乙酰氟苯水楊酰胺類化合物在制備抗腫瘤藥物中的應用，所述的乙酰氟苯水楊酰胺類化合物優選為式(I-1)、式(I-3)、式(I-4)、式(I-5)、式(I-6)或式(I-7)所示的化合物，更優選為式(I-1)、式(I-3)、式(I-4)、式(I-6)或式(I-7)所示的化合物，最優選為式(I-1)、式(I-6)或式(I-7)所示的化合物。

較為具體的，經發明人實驗證實，所述的腫瘤為A549細胞株導致的肺癌時，式(I-1)、式(I-2)或式(I-7)所示的化合物具有一定的抗腫瘤活性。

所述的腫瘤為Ishikawa細胞導致的子宮內膜癌時，式(I-1)、式(I-6)或式(I-7)所示的化合物具有非常顯著的抗腫瘤活性，式(I-3)或(I-4)所示的化合物具有顯著的抗腫瘤活性，式(I-5)具有較好的抗腫瘤活性。

本發明所涉及的乙酰氟苯水楊酰胺類化合物的制備方法及性質和特性參數，已在中國專利公開號CN101029010A和Bioorg?&?Med?Chem?Lett，2009，19(2)，516-519中所述。

本發明所述的乙酰氟苯水楊酰胺類化合物應用的有益效果主要體現在：(1)提供了一種新的有顯著抗腫瘤活性的抗腫瘤藥物，為新藥篩選提供了研究基礎；(2)式(I-1)、式(I-6)或式(I-7)所示的化合物具有非常顯著的抗腫瘤作用，式(I-3)或式(I-4)所示的化合物具有顯著的抗腫瘤作用，式(I-5)所示的化合物具有較好的抗腫瘤作用，式(I-2)所示的化合物具有一定的抗腫瘤作用。(3)所述的腫瘤為A549細胞株導致的肺癌時，式(I-1)、式(I-2)或式(I-7)所示的化合物具有一定的抗腫瘤活性。(4)所述的腫瘤為Ishikawa細胞導致的子宮內膜癌時，式(I-1)、式(I-6)或式(I-7)所示的化合物具有非常顯著的抗腫瘤活性，式(I-3)或(I-4)所示的化合物具有顯著的抗腫瘤活性。

(四)具體實施方式

下面結合具體實施例對本發明進行進一步描述，但本發明的保護范圍并不僅限于此：

制備乙酰氟苯水楊酰胺類化合物