[發(fā)明專(zhuān)利]一種丙酮二羧酸二甲酯的制備方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200910095785.4
• 申請(qǐng)日: 2009-01-22
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN101475482A
• 公開(kāi)（公告）日: 2009-07-08
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 周賢言;潘聯(lián)根
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 杭州同化化學(xué)有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07C69/716
• 分類(lèi)號(hào): C07C69/716;C07C67/08
• 代理公司: 杭州天正專(zhuān)利事務(wù)所有限公司
• 代理人: 黃美娟;冷紅梅

(一)技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種丙酮二羧酸二甲酯的制備方法。

(二)背景技術(shù)

丙酮二羧酸二甲酯(Dimethyl?acetone-1，3-dicarboxylate??or?3-oxo- pentanedioic?acid，dimethyl?ester，CAS：1830-54-2)是一種醫(yī)學(xué)中間體， 在二十世紀(jì)曾應(yīng)用于阿托品、山莨蓉堿的合成，本世紀(jì)來(lái)，因發(fā)現(xiàn)其具有 一定的抗菌活性，又被廣泛應(yīng)用于抗菌素藥物的合成。

丙酮二羧酸二甲酯

丙酮二羧酸二甲酯由丙酮二羧酸和甲醇酯化得到，合成丙酮二羧酸一 般采用無(wú)水檸檬酸為原料，在發(fā)煙硫酸存在的情況下，氧化脫羧制得。發(fā) 煙硫酸對(duì)設(shè)備要求高、生產(chǎn)安全性差，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

(三)發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明目的是提供一種工藝簡(jiǎn)單、安全性高、成本低、污染少的丙酮 二羧酸二甲酯的制備方法。

本發(fā)明采用的技術(shù)方案是：

一種丙酮二羧酸二甲酯的制備方法，所述方法包括：

(1)檸檬酸與98％濃硫酸在49～52℃下攪拌反應(yīng)1～2小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束 后將反應(yīng)液滴加入水中攪拌冷卻至10℃以下，析出晶體過(guò)濾、 濾餅洗滌，得到丙酮二羧酸；所用檸檬酸、硫酸、水質(zhì)量比為1∶ 1～3∶1～3；此反應(yīng)過(guò)程中產(chǎn)生的廢氣為一氧化碳。

該步驟涉及反應(yīng)式如下：

(2)取步驟(1)制得的丙酮二羧酸中滴加無(wú)水甲醇和氯化亞砜，回 流反應(yīng)1～3小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后反應(yīng)液經(jīng)分離純化，得到所述丙 酮二羧酸二甲酯，所述丙酮二羧酸、無(wú)水甲醇、氯化亞砜質(zhì)量 之比為1∶3～6∶0.5～2.0。

該步驟涉及反應(yīng)式如下：

《丙酮二羧酸及其衍生物的合成研究》(唐新軍徐建兵臧陽(yáng)陵， 《精細(xì)化工中間體》，第38卷第3期，2008年6月)中提到丙酮二羧酸 及其衍生物的合成方法，其路線為：采用無(wú)水檸檬酸為原料，在發(fā)煙硫酸 存在的情況下，氧化脫羧制得丙酮二羧酸；進(jìn)一步合成丙酮二羧酸二乙酯 則可以將制得的干燥丙酮二羧酸投入飽和干燥氯化氫乙醇溶液常溫下反 應(yīng)制得。

根據(jù)該文獻(xiàn)記載，關(guān)于檸檬酸的氧化脫羧過(guò)程，反應(yīng)溫度需嚴(yán)格控制 在40～45℃、不易過(guò)高，且反應(yīng)過(guò)程不易含有水分，否則會(huì)降低發(fā)煙硫酸 活性從而延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間、降低反應(yīng)收率；而本發(fā)明以98％濃硫酸替代發(fā) 煙硫酸，并且在高于文獻(xiàn)的溫度(49～52℃)下進(jìn)行反應(yīng)，取得了意想不 到的技術(shù)效果，收率可達(dá)到69％以上。

此外，關(guān)于酯化反應(yīng)過(guò)程為：文獻(xiàn)中由干燥丙酮二羧酸與干燥氯化氫 的乙醇溶液反應(yīng)制得丙酮二羧酸二乙酯，反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，需要48h，收率為 42.5％；而本發(fā)明酯化反應(yīng)為干燥丙酮二羧酸與無(wú)水甲醇在氯化亞砜中回 流反應(yīng)時(shí)間1～3小時(shí)即可，且收率可達(dá)88％以上，產(chǎn)物含量98％以上。

因此本發(fā)明方法相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)具有突出的實(shí)質(zhì)性特點(diǎn)和顯著的進(jìn) 步。

所述分離純化可按本領(lǐng)域常規(guī)方法進(jìn)行，本發(fā)明中分離純化方法如 下：反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液蒸出部分甲醇后滴加入水中冷卻至20℃以下， 分層，取有機(jī)相用二氯甲烷萃取，萃取液依次用水、飽和碳酸氫鈉溶液、 水洗滌至中性，無(wú)水硫酸鈉干燥，蒸餾回收二氯甲烷，精餾，收集105℃、 500Pa的餾分，即為所述丙酮二羧酸二甲酯。

具體的，所述方法如下：

(1)98％濃硫酸置于反應(yīng)釜中，升溫至65±2℃加入檸檬酸，混合物在 49～52℃下攪拌反應(yīng)1～2小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液滴加入水中攪 拌冷卻至10℃以下，析出晶體過(guò)濾、濾餅用冷水洗滌，得到丙酮二 羧酸；所述檸檬酸、硫酸、冷卻用水質(zhì)量比為1∶1～2∶1～2；

(2)在反應(yīng)容器中加入步驟(1)所得丙酮二羧酸和無(wú)水甲醇，攪拌冷 卻至20℃以下滴加氯化亞砜，滴加完畢后回流反應(yīng)1～2小時(shí)，所述 丙酮二羧酸、無(wú)水甲醇、氯化亞砜質(zhì)量之比為1∶3～5∶0.8～1.0；

(3)反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液蒸出部分甲醇后滴加至水中、攪拌冷卻至20℃ 以下，靜置分層，取有機(jī)相用二氯甲烷萃取，取二氯甲烷層依次用 水、飽和碳酸氫鈉溶液、水洗滌至中性，無(wú)水硫酸鈉干燥，蒸餾回 收二氯甲烷，精餾，收集105℃、500Pa的餾分，即為所述丙酮二 羧酸二甲酯。