[發明專利]基于化合物特征的天然產物活性成分計算識別方法

無效

• 申請號: 200910095647.6
• 申請日: 2009-01-15
• 公開（公告）號: CN101477597A
• 公開（公告）日: 2009-07-08
• 發明（設計）人: 陳新;周犀;胡彬
• 申請（專利權）人: 浙江大學
• 主分類號: G06F19/00
• 分類號: G06F19/00;G06F17/50;G06K9/62;G06N1/00
• 代理公司: 杭州宇信知識產權代理事務所（普通合伙）
• 代理人: 張宇娟

技術領域

本發明屬于天然產物生物活性的識別方法技術領域，具體的說涉及一種可以從已知結構的天然產物提取物分子中，利用化合物特征描述符，計算識別該分子有無生物活性的方法。

背景技術

天然產物，特別是天然藥用植物的活性組分，是現代藥物開發過程中的先導化合物的最重要來源之一。天然產物的衍生物還占據現在世界藥物市場上銷售額最大的藥物中的相當一部分。迄今為止，已經有很多種來源的天然產物的活性組分被廣泛地用于潛在藥效的篩選實驗。科學家們從中發現了一些新的作用機制，隨之將其擴展成新的治療策略。然而，這種能被發現清晰的作用機制，并將其開發成藥物的活性組分，只是所有天然產物活性組分的很少一部分。

最近，天然產物作用機制的研究熱點是多種活性成分的協同作用，即一個方劑中多種“君臣佐使”的藥物的活性成分的協同作用。多種活性成分的協同作用，經常在西醫里被應用于一些重要的疑難疾病，比如艾滋病的雞尾酒療法，一些癌癥的化學療法也是多種藥物的共同作用。最近的一些細胞篩選實驗發現，多個活性成分協同在一起作用，會出現一些預期不到的好的結果，這用其中各個成分的主要藥物靶點機制無法解釋。比如一種安定藥——氯丙嗪和一種治療原生動物感染和防止肺炎的藥——潘他米丁，從它們的主要藥物靶點的機制中并無抗腫瘤細胞的生物活性，它們聯合使用卻有著比紫杉醇更好的抗腫瘤活性[Borisy，A.A.，P.J.Elliott，et?al.(2003).″Systematic?discoveryof?multicomponent?therapeutics.″Proc?Natl?Acad?Sci?USA?100(13)：7977-82.]。又比如，同樣的人參提取物，在腫瘤細胞和正常的受傷組織中有著截然相反的活性：阻止和促進血管生成[Sengupta，S.，S.A.Toh，et?al.(2004).″Modulating?angiogenesis：the?yin?and?the?yang?in?ginseng.″Circulation?110(10)：1219-25).]。

這些有趣的例子都說明了基于上述實驗事實的機制的研究，可以推出新的疑難癥的藥物治療策略。從這個意義上來說，傳統的中藥是一個巨大的藥物活性成分的寶庫，我們可以從中找有生物活性的天然產物，重新發現其他的協同生物活性。

比如，小柴胡湯，一種多種草藥的合劑，現在又發現有防止肝硬化患者進一步惡化成肝癌的效果，這是現有的藥物中首次發現該種效果。Zemaphyte是一種在從一種用于濕疹的中藥中衍生出來的。這種由十種草藥混合劑的研究在治療對類固醇元反應的患有慢性濕疹的患者中已顯示出功效。Phytopharm公司把Zemaphyte傳統型重新配方成臨床接受的劑型，它與原始配方對比，英國的第三階段試驗顯示出有統計學的重要性，在患有嚴重濕疹的患者中有55％的改善。從以上的例子中，我們可以總結出混合劑比單一活性成分能有更多良好的效果，協同作用是其中關鍵的機制。

從實驗上將一個天然產物混合物的藥理協同作用機制說明清楚是很困難的，因為現有的生物學細胞或活體實驗基本上都是做單一變量因素，要做多元變量的協同機制，從根本上還是要化為若干個單一變量在不同特定環境的實驗。

在2008年，第一篇討論中藥方劑中多種主要活性成分的協同作用機制的文章發表在《美國國家科學院院報》上[Wang，L.，G.B.Zhou，et?al.(2008).″Dissection?of?mechanisms?of?Chinese?medicinal?formula?Realgar-Indigonaturalis?as?an?effective?treatment?for?promyelocytic?leukemia.″ProcNatl?Acad?Sci?USA?105(12)：4826-31]。研究人員研究了復方丹參片中的三種主要活性成分：靛紅、丹參酮IIA、和四硫化四砷，在白血病細胞的藥理協同作用。他們發現，砷化物直接攻擊白血病細胞的腫瘤蛋白受體；靛紅則降低砷化物的毒性并抑制腫瘤細胞的生長；丹參酮則起到防止腫瘤細胞擴散的作用；靛紅和丹參酮在一起的時候可起到增強腫瘤細胞吸收砷化物的作用。這個發現無疑吸引了更多的目光投向活性天然產物的協同作用研究上來。但是，正如前面所言，從實驗中發現天然產物的協同作用機制是很困難的，從化合物的分離、合成到生物活性的實驗檢驗要花費大量的費用、人力和物力，而且周期長，仍然無法滿足數10萬種天然產物這樣海量篩選的需要。因此，研究開發新的潛在作用機制的快速篩選方法具有研究方法和現實意義上的雙重需要。