[發明專利]一種三乙酰更昔洛韋的制備方法

無效

• 申請號: 200910095409.5
• 申請日: 2009-01-09
• 公開（公告）號: CN101463034A
• 公開（公告）日: 2009-06-24
• 發明（設計）人: 張小順
• 申請（專利權）人: 張小順;陶慧紅
• 主分類號: C07D473/18
• 分類號: C07D473/18
• 代理公司: 杭州天正專利事務所有限公司
• 代理人: 黃美娟;王 兵

(一)技術領域

本發明涉及一種三乙酰更昔洛韋{化學名稱為9-[2-乙酰氧基-1-(乙酰氧基甲基)乙氧基]甲基-2-乙酰胺基-6-氧-嘌呤}的制備方法。

(二)背景技術

關于更昔洛韋的合成，文獻中報道的方法很多，但基本原理是一致地，1982年至今，先后有多家公司申請專利，但基本上是以鳥嘌呤及其衍生物為主要原料與各種乙酰氧甲基醚或鹵甲基醚進行縮合反應的。美國Merck公司(歐洲專利EP?74306,1983)采用二乙酰鳥嘌呤與1，3-二乙酰氧-2-(乙酰氧基甲氧基)丙烷縮合、異構體分離、水解得到更昔洛韋，這條工藝涉及到一個重要中間體的合成，也就是本發明提到的三乙酰更昔洛韋，三乙酰更昔洛韋經過水解即得更昔洛韋，更昔洛韋的產品質量主要取決于三乙酰更昔洛韋的質量，如果三乙酰更昔洛韋質量差，那么水解得到的更昔洛韋將很難達到合格的質量，即使通過純化的手段勉強達到質量要求，收率損失也是非常巨大。歐洲專利EP?74306,1983的制備方法由于采用的是帶有7位異構的二乙酰鳥嘌呤，因此得到的三乙酰更昔洛韋含有40％左右的7-位異構體，此異構體穩定存在，后處理非常麻煩，處理的方法主要靠甲醇氯仿進行精制，在生產過程中，精制處理非常麻煩，溶劑損失巨大，特別是應用氯仿處理時間長收率低等缺點。并且由于采用2，9二乙酰鳥嘌呤作為起始原料反應很難完全，通過EP?74306,1983的后處理方法得到的三乙酰更昔洛韋含有比較高的未反應的嘌呤衍生物，制備出來的更昔洛韋鳥嘌呤雜質偏高，需要多次水精制，收率難以提高。

(三)發明內容

本發明的目的在于克服現有技術的缺點，提供一條工藝合理、反應收率高、產品純度好、生產成本低的三乙酰更昔洛韋的制備方法。

為解決上述技術問題，本發明采用的技術方案如下：

一種結構如式(I)所示的三乙酰更昔洛韋的制備方法，其特征在于所述的制備方法是以結構如式(II)所示的單乙酰鳥嘌呤和結構如式(III)所示的1，3-二乙酰氧-2-(乙酰氧基甲氧基)丙烷為原料，在催化劑作用下在有機溶劑中于100～150℃充分反應，后處理得到三乙酰更昔洛韋產品。

反應式如下：

所述的催化劑選自無機酸、路易斯酸、1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基酸、1～8個碳原子的直鏈或支鏈烷基磺酸或6-8個碳原子的芳香烴磺酸，所述的無機酸和路易斯酸可以選自常用的無機酸和路易斯酸，常用的無機酸有鹽酸、濃硫酸等，常用的路易斯酸有氯化鋁、氯化鐵、三氟化硼、五氯化鈮以及鑭系元素的三氟甲磺酸鹽等，本發明所述催化劑優選濃硫酸、鹽酸、甲酸、甲磺酸、乙磺酸或對甲苯磺酸，最優選對甲苯磺酸或濃硫酸。

所述的有機溶劑選自二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMSO)、二乙基甲酰胺(DEF)、環丁砜或沸點80-150℃的芳香烴，最優選DMF。

所述的單乙酰鳥嘌呤和1，3-二乙酰氧-2-(乙酰氧基甲氧基)丙烷的投料摩爾比為1：1.0～5.0，優選1：1.1～3.0，更優選1：1.2～2.0。

所述的單乙酰鳥嘌呤和催化劑的投料摩爾比為1：0.01～0.3，優選1：0.02～0.2，更優選1：0.03～0.1。即所述的單乙酰鳥嘌呤、1，3-二乙酰氧-2-(乙酰氧基甲氧基)丙烷與催化劑的投料摩爾比為1：1.0～5.0：0.01～0.3，更優選1：1.1～3.0：0.02～0.2。

所述的單乙酰鳥嘌呤和有機溶劑的質量比為1：1～10，最優選1：2。

本發明所述的反應溫度優選110～140℃，更優選120～130℃。

本發明可采用TLC跟蹤監測反應進度，一般反應時間在6-72小時。

本發明所述制備方法可以采用現有方法進行后處理，比如歐洲專利EP?74306,1983所述的后處理方法。

本發明推薦一種后處理方法如下：單乙酰鳥嘌呤和1，3-二乙酰氧-2-(乙酰氧基甲氧基)丙烷充分反應得到的反應混合物先蒸出溶劑，然后殘余物用萃取溶劑進行萃取，分離有機層，有機層經濃縮、冷卻結晶、離心得到粗品，將粗品進行重結晶精制，得到三乙酰更昔洛韋產品；所述的萃取溶劑選自水和下列有機溶劑之一組成的混合溶劑：乙酸乙酯、甲苯、二甲苯、氯仿，一般萃取溶劑中水和有機溶劑的體積比沒有特別的要求，任意配比都適用本發明；所述的重結晶溶劑選自下列之一：甲醇、氯仿、乙酸乙酯、乙醇、丙酮、水。該處理方法只要精制一次即可得到純度在98％以上的三乙酰更昔洛韋產品。