[發明專利]燈盞花乙素注射制劑

有效

• 申請號: 200910095152.3
• 申請日: 2009-11-09
• 公開（公告）號: CN101708181A
• 公開（公告）日: 2010-05-19
• 發明（設計）人: 張人偉;趙爾躍;樊獻俄
• 申請（專利權）人: 昆明龍津藥業股份有限公司
• 主分類號: A61K31/7048
• 分類號: A61K31/7048;A61K47/16;A61K9/08;A61K9/14;A61P9/10
• 代理公司: 云南派特律師事務所 53110
• 代理人: 張怡

技術領域

本發明涉及制藥學中的藥劑學領域。

背景技術

燈盞花即菊科植物短葶飛蓬(Erigeron?breviscapus(vant)Hand-Mazz)，最早收載于《滇南本草》，1974年收入云南省藥品標準(燈盞細辛(燈盞花)，滇Q/W62-1974)，1977年納入中國藥典(一部，245頁)。1980年云南省藥物研究所從燈盞花中提取出治療中風及其后遺癥的黃酮類成份，并研制成水針劑。1984年云南省衛生廳將從燈盞花中提取的黃酮類成份命名為燈盞花素(燈盞花素，滇Q/W696-1984)，并制訂了水針劑的質量標準(燈盞花素注射液，滇Q/WS697-1984)，批準水針劑上市。燈盞花素屬黃酮苷類，不溶于水，但溶于稀堿溶液(中國醫學科學院藥物研究所編，《中草藥有效成份的研究》，人民衛生出版社1972年版，P220)。燈盞花素注射液實質上是將燈盞花素與無機堿反應生成的燈盞花素鈉鹽，因此，云南省藥物研究所解決了燈盞花素(燈盞花黃酮類成份)不溶于水的問題。1989年以后，燈盞花素被制成鐵鹽、鎂鹽、鈣鹽(王兆鉞，等，中草藥，1989，20(2)：23~25)和堿性氨基酸鹽(CN1049121C)應用于藥理研究或臨床。

燈盞花素溶于稀堿溶液中，當pH在8以下不會導致燈盞花素斷鏈或氧化(自1980年至今燈盞花素注射液和注射用燈盞花素的質量標準規定的制劑pH為6~8)。然而，燈盞花素的無機堿溶液不穩定：一是非黃酮苷類的黃酮類成份隨著時間的延長而聚集成絮狀沉淀析出，致使制劑的澄明度不合格；二是與葡萄糖注射液(pH值3.2~5.5)等酸性藥液混合使用時會析出沉淀。為解決燈盞花素注射劑的不穩定性，公開了不少專利。概括起來，這些解決燈盞花素注射劑的不穩定性的方法，是在燈盞花素注射劑中加入“穩定劑”。如ZL200410013845.0“一種穩定性提高的燈盞花素注射劑及其制備方法”所述的穩定劑是有機堿、有機酸、抗氧化劑。有機堿中的檸檬酸鹽、葡甲胺、泛酸鈉、L-半胱氨酸、苯甲胺、煙酰胺、硫脲、乙醇胺、脲中的一種或二種；有機酸中的檸檬酸、醋酸、草酸、馬來酸、琥珀酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、抗壞血酸中的一種或二種；抗氧化劑有亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、L-半胱氨酸、抗壞血酸中的一種或幾種。還有的用金屬離子鰲合劑作為穩定劑，如ZL97101107.9“燈盞花素注射液穩定的處方和工藝過程”，將EDTA-2Na作為燈盞花素注射液的穩定劑使用，同時還公布了L-半胱氨酸、烏洛托品、焦亞硫酸鈉、磷酸鹽類、煙酰胺、乙醇胺、丙二醇、亞硫酸氫鈉、碳酸鹽或碳酸氫鹽，硫脲等。ZL200410013845.0“一種穩定的燈盞花素注射液的制備方法”以ZL97101107.9為例，否定了上述一系列穩定劑，其認為“中國專利ZL97101107.9公開了一種燈盞花素注射液穩定的處方，采用一系列穩定劑，將pH值調至7.0~7.8，事實上仍不能解決穩定性問題”。ZL03141614.4提出了認為能解決穩定燈盞花素注射劑的方法：以燈盞花素為主要成份，在制備過程中加入精氨酸，并調節pH值到4.5~6.5，并將“制備過程中加入L-精氨酸，調節pH值至4.5~5.6，L-精氨酸的量為40~80mg/100ml”納入了權利要求。

燈盞花素注射劑除了由于制劑本身不穩定，貯藏中容易析出沉淀，導致澄明度不合格外，在燈盞花素注射劑與葡萄糖注射液(pH值3.2~5.5)、葡萄糖生理鹽水注射液混合使用時，如果這些制劑的pH值低于4，則在配制或輸液過程中會析出沉淀，帶來安全問題。