[發(fā)明專利]羥丙基-β-環(huán)糊精在氯霉素滴眼劑中的應(yīng)用及方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200910094516.6
• 申請(qǐng)日: 2009-05-25
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN101549159A
• 公開(kāi)（公告）日: 2009-10-07
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 郭文;李俊;董維
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 昆明振華制藥廠有限公司
• 主分類號(hào): A61K47/48
• 分類號(hào): A61K47/48;A61K31/165;A61P27/02
• 代理公司: 昆明正原專利代理有限責(zé)任公司
• 代理人: 金耀生

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥品技術(shù)領(lǐng)域，具體地說(shuō)是羥丙基-β-環(huán)糊精在氯霉素滴眼劑中的應(yīng)用及 方法。

背景技術(shù)

氯霉素(Chloramphenicol)為D-蘇式-(-)-N-[α-(羥基甲基)-β-羥基-對(duì)硝基苯乙 基]-2，2-二氯乙酰胺。為白色針狀或微帶黃綠色的針狀、長(zhǎng)片狀結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，味苦， 在甲醇、乙醇、丙酮、丙二醇中易溶；在水中微溶。

氯霉素于1947年發(fā)現(xiàn)，系委內(nèi)瑞拉鏈霉菌產(chǎn)生的一種廣譜抗生素，也是世界上第一 個(gè)全化學(xué)合成的抗生素。由于抑菌譜廣、效果好且廉價(jià)，曾以各種劑型，如片劑、膠囊劑、 口服混懸液、溶液劑、膏劑、油劑、注射粉針劑及眼用劑等，廣泛的運(yùn)用于臨床，但由于 其抑制骨髓造血系統(tǒng)，引起再生障礙性貧血，所以臨床應(yīng)用受限，但對(duì)于其他抗生素藥物 無(wú)效的某些嚴(yán)重感染氯霉素仍可適用，如傷寒、腦膜炎、立克次體病及其他沙門菌屬感染。

盡管氯霉素的大多數(shù)劑型在臨床上已較少應(yīng)用，但一直以來(lái)氯霉素仍被廣泛的用于治 療急性耳部和眼部感染，常以氯霉素眼膏、氯霉素滴眼液、氯霉素滴耳液的形式應(yīng)用，在 該應(yīng)用形式下可有效的避免氯霉素的毒性。

氯霉素滴眼液是一種常見(jiàn)的眼科用藥，適用于急性或慢性結(jié)膜炎，包括眼瞼緣炎、角 膜潰瘍、沙眼、麥粒腫、淚囊炎等。收錄于BP(英國(guó)藥典)、BNF(英國(guó)國(guó)家藥品集)、 USP(美國(guó)藥典)、JP(日本藥局方)、《中國(guó)藥典》2005年版二部，曾經(jīng)作為OTC甲 類藥品在商場(chǎng)上廣泛流通使用，目前仍占有很大的市場(chǎng)份額，在眼科用藥市場(chǎng)穩(wěn)居銷售量 第一。

氯霉素在溶液劑中不穩(wěn)定，氯霉素容易分解為氯霉素二醇物、對(duì)硝基苯甲醛等，氯霉 素二醇物及對(duì)硝基苯甲醛對(duì)眼睛有較強(qiáng)刺激性，影響患者使用，故《中國(guó)藥典》2005年版 二部中對(duì)氯霉素滴眼液中氯霉素二醇物及對(duì)硝基苯甲醛的含量均做出了明確規(guī)定，即氯霉 素二醇物的含量不得高于8％，對(duì)硝基苯甲醛的含量不得高于0.5％。

根據(jù)規(guī)定藥品通常保質(zhì)期定為2年，由于氯霉素滴眼液中氯霉素不穩(wěn)定，在市場(chǎng)流通 過(guò)程中，其保質(zhì)期通常只能達(dá)到8個(gè)月，常出現(xiàn)在有效期內(nèi)不合格的現(xiàn)象；由于氯霉素滴 眼液的用量比較大，為保證人們的用藥安全，所以現(xiàn)在迫切需要找到一種能在室溫條件下 穩(wěn)定氯霉素滴眼液質(zhì)量，保證在有效期內(nèi)符合《中國(guó)藥典》2005年版二部標(biāo)準(zhǔn)的方法。

關(guān)于氯霉素滴眼劑穩(wěn)定性研究中，陳國(guó)廣等人采用β-環(huán)糊精對(duì)氯霉素滴眼劑的穩(wěn)定 性及其處方工藝的改進(jìn)(氯霉素滴眼液的穩(wěn)定性及其處方工藝的改進(jìn)，華西藥學(xué)雜志， 2006，21(5)：443-445)研究中報(bào)道，加入β-環(huán)糊精可增強(qiáng)氯霉素滴眼劑穩(wěn)定性；郭 維兒采用β-環(huán)糊精對(duì)氯霉素滴眼劑的穩(wěn)定性研究(β-環(huán)糊精增強(qiáng)氯霉素滴眼液穩(wěn)定性研 究，西北藥學(xué)雜志，1998，13(3)：11)中表明β-環(huán)糊精可延長(zhǎng)氯霉素滴眼劑的穩(wěn)定性。 但β-環(huán)糊精由于其在水中溶解度小，會(huì)導(dǎo)致氯霉素滴眼劑在貯存中出現(xiàn)沉淀，不符合氯 霉素滴眼劑藥典(2005版)質(zhì)量要求。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種簡(jiǎn)單而有效的提高氯霉素滴眼劑穩(wěn)定性的方法，即羥丙基- β-環(huán)糊精在氯霉素滴眼劑中的應(yīng)用。能有效的提高氯霉素滴眼劑的穩(wěn)定性。

氯霉素結(jié)構(gòu)中存在酰胺基、氯、硝基等活性基團(tuán)，常發(fā)生酰胺鍵水解生成揮發(fā)性二氯 乙酸和具有旋光性的氯霉素二醇物、氯的水解、氧化反應(yīng)生成醛或酮以及硝基的還原反應(yīng) 等。這些反應(yīng)也可能同時(shí)連續(xù)發(fā)生。從氯霉素的降解機(jī)理中可以看出，氯霉素滴眼液中的 分解反應(yīng)主要為一般酸堿催化的水解反應(yīng)、進(jìn)而引發(fā)的氧化還原反應(yīng)。

氯霉素分子中非極性基團(tuán)大小適于進(jìn)入HP-β-CD圓筒空腔中，所以包合反應(yīng)容易進(jìn) 行，出現(xiàn)較負(fù)的自由能變化。氯霉素中硝基苯基團(tuán)進(jìn)入HP-β-CD空腔后，與苯環(huán)相連的C 上的-OH容易與HP-β-CD空腔外側(cè)的-OH形成氫鍵，從而使包合物的穩(wěn)定性加強(qiáng)。