[發明專利]抗腫瘤藥物組合物及其應用

無效

• 申請號: 200910094056.7
• 申請日: 2009-01-23
• 公開（公告）號: CN101530408A
• 公開（公告）日: 2009-09-16
• 發明（設計）人: 李曉莉;楊永平;李陽;韓利文;王思鋒;劉可春
• 申請（專利權）人: 中國科學院昆明植物研究所;山東省科學院生物研究所
• 主分類號: A61K31/22
• 分類號: A61K31/22;C07C69/533;A61K36/47;A61P35/00
• 代理公司: 云南協立專利事務所
• 代理人: 謝 嘉

技術領域

本發明涉及藥物化合物及藥物學領域，具體地，涉及化合物1(5，17，20-三乙酰基-巨大戟二萜-3-當歸酸酯)和化合物2(5，20-雙乙酰基-巨大戟二萜-3-當歸酸酯)為活性成分的藥物組合物，及其在制備治療或預防腫瘤疾病藥物中的應用。

背景技術

血管生成被認為是超過1~2mm的腫瘤生長的絕對必備條件。在小于該限度的腫瘤中，氧和營養物可通過擴散給細胞。然而，當達到一定尺寸時，每個腫瘤為了繼續生長都要依賴血管生成。在低氧區域內的腫瘤發生細胞通過刺激VEGF生成而起反應，這引起靜息內皮細胞的激活來刺激新的血管形成。此外，在沒有任何血管生成的腫瘤區域中的VEGF可通過ras信號傳導途徑來進行。原位雜交實驗已證實了在多種人腫瘤中VEGF?mRNA被嚴重上調，這些腫瘤包括肺癌、乳腺癌、胃腸道癌、卵巢癌、以及血管肉瘤和幾種顱內腫瘤。

血管生成的特征是血管內皮生長因子(VEGF)的活性過強。VRGF結合高親和性跨膜酪氨酸激酶受體啟動信號傳導，從而啟動新生血管生成的調控環節。已顯示腫瘤生長對VEGF受體拮抗劑的抗血管生成作用敏感。

因此，實體瘤可以通過酪氨酸激酶抑制劑進行有效干預，因為這些腫瘤的發生都依賴于血管生成，以形成支持其生長所必需的血管。這些實體瘤包括組織性淋巴瘤、腦、生殖泌尿道、淋巴系統、胃、喉和肺部的癌癥，包括肺腺癌和小細胞肺癌。

實體腫瘤的生長、侵襲和轉移均有賴于血管生成。而最近的研究表明，血管生成及其調控因子與白血病的發生、演變、預后密切相關，以血管生成為靶部位的抗血管生成療法同樣適用于白血病的治療。

所以，通過抑制腫瘤血管生長而“餓死腫瘤”的治療策略不僅適用于實體瘤，還可應用于白血病，該治療方法與現有的化療藥物相比，具有副作用小、對人體正常細胞無損害、不會引起化療綜合癥、能顯著抑制腫瘤的轉移和擴散等顯著特點。

迄今，現有技術中未有化合物1(5，17，20-三乙酰基-巨大戟二萜-3-當歸酸酯)和化合物2(5，20-雙乙酰基-巨大戟二萜-3-當歸酸酯)具有抗腫瘤的藥效報道。

發明內容

本發明的目的在于提供化合物1(5，17，20-三乙酰基-巨大戟二萜-3-當歸酸酯)和化合物2(5，20-雙乙酰基-巨大戟二萜-3-當歸酸酯)為活性成分的藥物組合物，及其在制備治療或預防腫瘤疾病藥物中應用。

為了實現本發明的上述目的，本發明提供了如下的技術方案：

抗腫瘤藥物組合物，含有下述結構式(I)所示的化合物1或2和可藥用載體或賦形劑，

R＝OAc時為化合物1即5，17，20-三乙酰基-巨大戟二萜-3-當歸酸酯；

R＝H時為化合物2即5，20-雙乙酰基-巨大戟二萜-3-當歸酸酯。

結構式(I)所示化合物1或2在制備治療或預防腫瘤疾病藥物中的應用。

上述藥物組合物在制備治療或預防腫腫瘤疾病藥物中的應用。

本發明涉及的術語中，“腫瘤”意指瘤性增殖性病癥，例如實體瘤疾病、液體瘤疾病；“實體瘤疾病”尤其指乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌、結腸癌和通常的胃腸道癌、肺癌，例如小細胞肺癌和非小細胞肺癌、腎癌、膀胱癌、前列腺癌、皮膚癌如黑色素瘤、頭頸癌或腦瘤；“實體瘤疾病”尤其指白血病。

本發明涉及到的化合物1(5，17，20-三乙酰基-巨大戟二萜-3-當歸酸酯)和化合物2(5，20-雙乙酰基-巨大戟二萜-3-當歸酸酯)可由從天然產物中提取得到，如從大戟科植物中提取分離得到；也可以來源于化工合成的產品。

本發明涉及的化合物1或2能夠通過抑制腫瘤新生血管的生成而達到抗腫瘤目的，可制備成任何類型的藥用制劑。

本發明化合物涉及的對腫瘤的抑制作用由一系列的試驗提供證據。

本發明的藥物組合物，可由化合物1或2按照重量百分比，占到藥物總重量的10％~99％。

可由化合物1或2與20％聚氧乙烯醚蓖麻油混合，溶解到含磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、尼泊金酯和羧甲基纖維素鈉的水中，制成的混懸型注射劑。

本發明的藥物組合物可以是與藥劑學意義上的填充劑、崩解劑組成的常規片劑或膠囊劑；或者是與填充劑和羥丙甲基纖維素組成的緩釋片劑或膠囊劑；其中填充劑可選乳糖、微晶纖維素，糊精，淀粉，磷酸鈣；崩解劑可選用羥丙纖維素，羧甲基淀粉鈉、交聯聚維酮，交聯羧甲基纖維素鈉；亦可選加粘合劑、潤滑劑或濕潤劑。