[發明專利]一種新型化合物及其制備方法

有效

• 申請號: 200910092934.1
• 申請日: 2009-09-11
• 公開（公告）號: CN102020658A
• 公開（公告）日: 2011-04-20
• 發明（設計）人: 陳維;翁科杰;宋文芳;楊建軍
• 申請（專利權）人: 中國中化股份有限公司;中化寧波(集團)有限公司
• 主分類號: C07D498/04
• 分類號: C07D498/04
• 代理公司: 北京天昊聯合知識產權代理有限公司 11112
• 代理人: 丁業平;戚秋鵬

技術領域

本發明涉及化工領域，具體而言，本發明涉及一種新型化合物及其制備方法。

背景技術

由式III表示的化合物是一種甲縮醛青霉烯，其是雜環通過烯鍵與青霉烯6-位碳的連接而形成的。參考文獻1(Antimicrob?AgentsChemother，2004，48(12)：第4589-4596頁)公開了該化合物與他唑巴坦對A組、B組和C組β-內酰胺酶等進行的抑酶活性的比較。結果表明，由式III表示的化合物對A組酶均有很好的抑制作用，其活性比他唑巴坦的活性強100～200倍；對C組酶也顯示出較強的抑制作用，其活性比他唑巴坦的活性強15000～56000倍。

由式III表示的化合物的合成是通過5，6-二氫-8H-咪唑[2，1-c][1，4]嗪-2-甲醛(由式IV表示的化合物)與4-硝基芐基-(5R，6S)-6-溴青霉烯-3-酯在路易斯酸的催化下進行Aldol反應而制備的(例如參見Biochemistry，2003，42(45)，第13152-13159頁)。但是在已經公開的合成方法中，5，6-二氫-8H-咪唑[2，1-c][1，4]嗪-2-甲醛作為合成由式III表示的化合物的關鍵中間體，只有專利文獻US20040132708和WO?2006130588報道的合成方法。該方法由3-嗎啉酮制備3-硫代嗎啉酮，再經過碘甲烷甲基化、氯化銨氨解、以及與2-溴-3-羥基丙烯醛反應來制得5，6-二氫-8H-咪唑[2，1-c][1，4]嗪-2-甲醛及其3位醛基異構體的混合物，然后經過硅膠柱層析分離得到目標化合物。該制備方法收率低，純化困難，工藝成本高，在實際生產中存在嚴重不足，因此無法進行工業化生產。

發明內容

本發明的目的是提供一種用于制備5，6-二氫-8H-咪唑[2，1-c][1，4]嗪-2-甲醛的新型化合物。

本發明的目的還在于提供該新型化合物的制備方法。

為了實現本發明的目的，本發明提供一種化合物，其具有由式I表示的結構(下文中又稱為2-氯-6，8-二氫-5H-咪唑[2，1-c]-[1，4]嗪)

本發明還提供該化合物的制備方法，該方法包括：按照下列路線使由式II表示的化合物與POCl₃或PCl₅在可任選的溶劑中、在50℃至回流溫度下進行反應，從而生成由式I表示的化合物

在本發明所述的方法中，由式II表示的化合物可以和POCl₃、或者可以和PCl₅進行反應來制備目標化合物。其中，所述由式II表示的化合物與POCl₃或PCl₅的投料摩爾比優選為1∶(2～30)，更優選為1∶(4～25)。

在本發明所述的方法中，反應時間優選為0.5～48小時，更優選為2～6小時。

在本發明所述的方法中，“可任選的溶劑”是指可以加溶劑，也可以不加溶劑。在本發明中，溶劑起到反應介質的作用，溶劑本身并不參與反應。由于三氯氧磷為液體，脫水劑本身也可以起到反應介質的作用，因此可以通過加入過量的脫水劑而不加入溶劑來進行反應。

在本發明中，優選地，所述溶劑為乙腈、乙二醇二甲醚、甘油、乙酸乙酯、正己烷、正庚烷、乙醚、石油醚、氯仿、二氯甲烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1，4-二氧六環、苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯、氯苯、二氯苯、或叔丁基甲基醚。更優選地，所述溶劑為乙腈、甲苯、或氯苯。

在本文中，術語“回流溫度”均是指在常壓下反應體系中產生回流時的溫度。

在本發明所述的方法中，由式II表示的化合物(下文中有時也稱為2-(3-氧代嗎啉基)乙酰胺)可以自行合成。例如，所述由式II表示的化合物是按照下列路線使3-嗎啉酮和鹵代乙酰胺在堿存在下進行反應而得到的，

其中X為氯或溴。

其中，3-嗎啉酮、鹵代乙酰胺和所述堿的投料摩爾比優選為1∶(1～2)∶(1～3)，反應時間優選為0.5～48小時。更優選地，3-嗎啉酮、鹵代乙酰胺和所述堿的投料摩爾比為1∶(1～1.5)∶(1～2)，反應時間為12～24小時。反應溫度優選為-80℃至回流溫度。