[發(fā)明專利]一種嗎啉酮衍生物及其制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200910092933.7
• 申請(qǐng)日: 2009-09-11
• 公開（公告）號(hào): CN102020615A
• 公開（公告）日: 2011-04-20
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳維;翁科杰;宋文芳;楊建軍
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國中化股份有限公司;中化寧波（集團(tuán)）有限公司
• 主分類號(hào): C07D265/32
• 分類號(hào): C07D265/32
• 代理公司: 北京天昊聯(lián)合知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11112
• 代理人: 丁業(yè)平;戚秋鵬

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及化工領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明涉及一種嗎啉酮衍生物及其制備方法。

背景技術(shù)

由式II表示的化合物是一種甲縮醛青霉烯，其是雜環(huán)通過烯鍵與青霉烯6-位碳的連接而形成的。參考文獻(xiàn)1(Antimicrob?AgentsChemother，2004，48(12)：第4589-4596頁)公開了該化合物與他唑巴坦對(duì)A組、B組和C組β-內(nèi)酰胺酶等進(jìn)行的抑酶活性的比較。結(jié)果表明，由式II表示的化合物對(duì)A組酶均有很好的抑制作用，其活性比他唑巴坦的活性強(qiáng)100～200倍；對(duì)C組酶也顯示出較強(qiáng)的抑制作用，其活性比他唑巴坦的活性強(qiáng)15000～56000倍。

由式II表示的化合物的合成是通過5，6-二氫-8H-咪唑[2，1-c][1，4]嗪-2-甲醛(由式III表示的化合物)與4-硝基芐基-(5R，6S)-6-溴青霉烯-3-酯在路易斯酸的催化下進(jìn)行Aldol反應(yīng)而制備的(例如參見Biochemistry，2003，42(45)，第13152-13159頁)。但是在已經(jīng)公開的合成方法中，5，6-二氫-8H-咪唑[2，1-c][1，4]嗪-2-甲醛作為合成由式II表示的化合物的關(guān)鍵中間體，只有專利文獻(xiàn)US20040132708和WO?2006130588報(bào)道的合成方法。該方法由3-嗎啉酮制備3-硫代嗎啉酮，再經(jīng)過碘甲烷甲基化、氯化銨氨解、以及與2-溴-3-羥基丙烯醛反應(yīng)來制得5，6-二氫-8H-咪唑[2，1-c][1，4]嗪-2-甲醛及其3位醛基異構(gòu)體的混合物，然后經(jīng)過硅膠柱層析分離得到目標(biāo)化合物。該制備方法收率低，純化困難，工藝成本高，在實(shí)際生產(chǎn)中存在嚴(yán)重不足，因此無法進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種新型嗎啉酮衍生物。

本發(fā)明的目的還在于提供該新型嗎啉酮衍生物的制備方法。

為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，本發(fā)明提供一種嗎啉酮衍生物，其具有由式I表示的結(jié)構(gòu)(下文中又稱為2-(3-氧代嗎啉基)乙酰胺)

本發(fā)明還提供該嗎啉酮衍生物的制備方法，該方法包括：按照下列路線使3-嗎啉酮和鹵代乙酰胺在溶劑中、在堿存在下進(jìn)行反應(yīng)，從而生成由式I表示的嗎啉酮衍生物，

其中X為氯或溴。

在本發(fā)明所述的方法中，3-嗎啉酮、鹵代乙酰胺和所述堿的投料摩爾比優(yōu)選為1∶(1～2)∶(1～3)，反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選為0.5～48小時(shí)。更優(yōu)選地，3-嗎啉酮、鹵代乙酰胺和所述堿的投料摩爾比為1∶(1～1.5)∶(1～2)，反應(yīng)時(shí)間為12～24小時(shí)。

其中，3-嗎啉酮是化工領(lǐng)域中常用的原料，其可為市售的(例如可購自寧波高科藥物化學(xué)研究所有限公司)，也可為自行合成的(例如參見J.Wuhan?Univ.(Nat.Sci.Ed.)2004，50，(2)，第173-176頁；Journal?of?Polymer?Science，Part?A?Polymer?Chemistry?2002，40，(24)，第4550-4555頁；US?5349045等)。鹵代乙酰胺(例如氯乙酰胺或溴乙酰胺)也是市售的，例如可以購自寧波高科藥物化學(xué)研究所有限公司。

在本發(fā)明所述的方法中，反應(yīng)溫度優(yōu)選為-80℃至回流溫度。其中“回流溫度”是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的術(shù)語，其通常是指在常壓下反應(yīng)體系中產(chǎn)生回流時(shí)的溫度。

在本發(fā)明所述的方法中，所述堿為無機(jī)堿或有機(jī)堿。其中，所述堿優(yōu)選為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈣、甲醇鈉、乙醇鈉、異丙醇鈉、異丙醇鉀、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、叔戊醇鈉、叔戊醇鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鋰、鈉氫、三乙胺、二異丙基乙基胺、三正丁胺、吡啶、或2，6-二甲基吡啶。更優(yōu)選地，所述堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、或甲醇鈉。

在本發(fā)明所述的方法中，所述溶劑并不參與反應(yīng)，其起到反應(yīng)介質(zhì)的作用。其中，所述溶劑優(yōu)選為水、乙腈、甲醇、乙醇、異丙醇、仲丁醇、叔丁醇、3-戊醇、2-戊醇、叔戊醇、2-甲基-丁醇、3-甲基-3-戊醇、乙二醇、乙二醇單甲醚、乙二醇二甲醚、甘油、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞砜、乙酸乙酯、正己烷、正庚烷、乙醚、石油醚、氯仿、二氯甲烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯、氯苯、二氯苯、或叔丁基甲基醚。更優(yōu)選地，所述溶劑為水、乙醇、四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、或甲苯。