[發明專利]磷酸二甲啡烷的穩定新晶型

在審

• 申請號: 200910091145.6
• 申請日: 2009-08-10
• 公開（公告）號: CN101993417A
• 公開（公告）日: 2011-03-30
• 發明（設計）人: 姚勇敢
• 申請（專利權）人: 北京利樂生制藥科技有限公司
• 主分類號: C07D221/28
• 分類號: C07D221/28;A61K31/485;A61P11/14
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技術領域

本發明涉及磷酸二甲啡烷的新晶型、含有這些新晶型的藥用組合物及其在制備鎮咳類藥物中的用途。

背景技術

磷酸二甲啡烷的化學名為(9α，13α，14α)-3，17-二甲基嗎啡喃磷酸鹽，結構式如下所示：

本品為非成癮性中樞鎮咳嗽藥，鎮咳效果略優于右美沙芬，約為可待因的2倍。優點是毒性低，安全性大，治療劑量不抑制呼吸，沒有便秘副作用。磷酸二甲啡烷已在日本上市30多年未見任何嚴重不良反應的報道，療效確切，安全可靠。

文獻Chem.Pharm.Bull.(1972，20，1706-1710)報道了磷酸二甲啡烷可由二甲啡烷與磷酸成鹽定量得到，但未對其重結晶方法進行描述。本發明人在研究磷酸二甲啡烷重結晶工藝的過程中發現了磷酸二甲啡烷的一種新晶型，命名為晶I。

發明內容

本發明提供磷酸二甲啡烷的新晶型，命名為晶I，其以度2θ表示的、使用Cu-Kα輻射的X射線粉術衍射的光譜基本上在約5.3、約13.5、約16.3、約24.5有特征峰。

本發明中，2θ值的測定使用CuKα光源，精度為±0.2°，因此，上述“以度2θ表示的、使用Cu-Kα輻射的X射線粉末衍射的光譜基本上在約”中的“約”應定義為2θ±0.2°，代表上述所取的2θ值允許有一定合理的誤差范圍，其誤差范圍為±0.2°。

在光照、高濕、高溫條件考察磷酸二甲啡烷的新晶型，測定其含量、X射線粉末衍射，結果表明磷酸二甲啡烷新晶型是穩定的。

磷酸二甲啡烷的新晶型，可以通過常規的方法制備。例如，通過加熱得到飽和溶液后冷卻析晶，溶劑可以是單一溶劑或混合溶劑；或者使二甲啡烷和磷酸直接在溶劑中成鹽而析出。

本發明還提供新晶型的磷酸二甲啡烷為活性成分的藥用組合物。

本發明磷酸二甲啡烷新晶型組合物含有生理有效量的本發明的磷酸二甲啡烷新晶型和適宜的藥用輔料，所述組合物是磷酸二甲啡烷新晶型與藥用輔料配制成的醫學上可接受的藥物制劑。

本發明的藥物制劑可以是任何可藥用的口服劑型，這些劑型包括片劑、膠囊劑、口服液、糖漿劑、顆粒劑、丸劑、散劑等。

本發明的口服固體藥物制劑可含有常用的藥用輔料，諸如粘合劑、填充劑、稀釋劑、壓片劑、潤滑劑、崩解劑、著色劑、調味劑和濕潤劑，必要時可對片劑進行包衣。適用的填充劑包括纖維素、甘露糖醇、乳糖和其它類似的填充劑。適宜的崩解劑包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物，例如羥基乙酸淀粉鈉。適宜的潤滑劑，例如硬脂酸鎂。適宜的藥物可接受的濕潤劑包括十二烷基硫酸鈉。可通過混合，填充，壓片等常用的方法制備固體口服組合物。進行反復混合可使活性物質分布在整個使用大量填充劑的那些組合物中。

口服液體制劑的形式例如可以是水性或油性懸浮液、溶液、乳劑、糖漿劑或酏劑，或者可以是一種在使用前可用水或其它適宜的載體復配的干燥產品。這種液體制劑可含有常規的添加劑，諸如懸浮劑，例如山梨醇、糖漿、甲基纖維素、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠或氫化食用脂肪，乳化劑，例如卵磷脂、脫水山梨醇一油酸酯或阿拉伯膠；非水性載體(它們可以包括食用油)，例如杏仁油、分餾椰子油、諸如甘油的酯的油性酯、丙二醇或乙醇；防腐劑，例如對羥基苯甲酯或對羥基苯甲酸丙酯或山梨酸，并且如果需要，可含有常規的香味劑或著色劑。

以上制劑中所用藥用輔料選自：甘露醇、山梨醇、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、鹽酸半胱氨酸、巰基乙酸、蛋氨酸、維生素C、EDTA二鈉、EDTA鈣鈉，一價堿金屬的碳酸鹽、醋酸鹽、磷酸鹽或其水溶液、鹽酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化鈉、氯化鉀、乳酸鈉、木糖醇、麥芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纖維素及其衍塵物、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土溫80、瓊脂、碳酸鈣、碳酸氫鈣、表面活性劑、聚乙二醇、環糊精、β一環糊精、磷脂類材料、高嶺土、滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂等。

本發明的藥物制劑可以通過藥劑學常規技術制備。

具體實施方式

下面的實施例將對本發明做進一步的解釋，但是本發明并不僅僅局限于這些實施例，這些實施例不以任何方式限制本發明的范圍。本領域的技術人員在權利要求的范圍內所作出的某些改變和調整也應認為屬于本發明的范圍。

實施例1

將21.8g二甲啡烷水浴加熱溶于60ml丙酮中，攪拌下滴加9.8ml85％磷酸，滴畢后室溫下攪拌2h，過濾，適量丙酮洗滌二次，50℃減壓干燥，得白色固體27g，即磷酸二甲啡烷晶I。