[發明專利]2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸新晶型K及其他晶型的制備方法

無效

• 申請號: 200910090859.5
• 申請日: 2009-08-12
• 公開（公告）號: CN101817801A
• 公開（公告）日: 2010-09-01
• 發明（設計）人: 劉曄;邵麗萍;童衛民;晁建平;劉豐年
• 申請（專利權）人: 北京紅惠新醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D277/56
• 分類號: C07D277/56;A61P19/06
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的一種晶型及其制備方法。

背景技術

2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸通用名為非布索坦(Febuxostat)，主要用于血尿酸過高相關疾病的治療.

非布索坦有多種晶型，中國專利CN1275126公布了由日本帝人公司發明的涉及本化合物的A、B、C、D、G和無定形及其制備方法。其中，晶體A是相對穩定的晶型；晶體D為甲醇化物；晶體G為水合物。此篇專利采用甲醇/水或異丙醇/水的溶劑體系晶型結晶，并且可以根據不同的干燥方法晶型晶型轉化。中國專利CN1970547公布了由重慶醫藥工業研究院發明的涉及本化合物的H、I、J的制備方法。這三種晶型的X-射線粉末衍射圖的反射角2θ在約6.71，7.19，10.03，11.10，12.96，13.48，15.78，17.60和22.15處有特征吸收峰。此外，中國專利CN101139325公布了由上海醫藥工業研究院發明的涉及本化合物的I和II的制備方法。I和II型晶體的X-射線粉末衍射圖具有可將其與其它晶型體區分開來的特征吸收。

發明內容

本發明的目的在于提供一種新的非布索坦的晶型，即晶型K。本發明的另一目的在于提供制備非布索坦晶型的方法。

非布索坦晶型K的特征：

其X射線粉末衍射圖的反射角2θ為5.65±0.2，7.91±0.2，11.52±0.2，12.77±0.2，14.29±0.2，15.42±0.2，16.75±0.2，17.44±0.2，18.14±0.2，18.39±0.2，20.47±0.2，20.98±0.2，22.23±0.2，23.31±0.2，23.81±0.2，24.45±0.2，25.89±0.2，26.08±0.2，28.92±0.2，31.26±0.2，34.41±0.2(±0.2為2θ值可接受的誤差范圍)。其X-射線粉末衍射圖譜見圖1。

晶型K是將非布索坦與乙酸乙酯和石油醚的混合溶劑，或者乙酸乙酯和正己烷的混合溶劑加熱溶解后，重結晶得到。在乙酸乙酯和石油醚體系中，乙酸乙酯的用量為非布索坦的10～50倍，優選18倍；石油醚的用量為非布索坦的1～5倍，優選2倍；加熱所需的溫度約為20～80℃，優選65℃；干燥溫度為60℃。在乙酸乙酯和正己烷體系中，乙酸乙酯的用量為非布索坦的10～50倍，優選20倍；正己烷的用量為非布索坦的1～5倍，優選1.5倍；加熱所需的溫度約為20～80℃，優選70℃；干燥溫度為60℃。

本發明還通過不同的結晶方法得到了與中國專利CN101139325中晶型I以及中國專利CN1275126中晶型B、D相符的晶型。

附圖說明

本申請中包括的附圖是說明書的一個構成部分，附圖與說明書和權利要求書一起用于說明本發明的實質內容，用于更好的理解本發明。

圖1為非布索坦晶型K的X-ray粉末衍射圖譜；

圖2為非布索坦晶型I的X-ray粉末衍射圖譜；

圖3為非布索坦晶型B的X-ray粉末衍射圖譜；

圖4為非布索坦晶型D的X-ray粉末衍射圖譜；

具體實施方式

下面結合實施例對本發明作進一步闡述，但這些實施例不對本發明構成任何限制。下列實施例所采用的分析儀器為下列型號：

X-ray：Cu島津XRD-700/40Kv/30mA熔點儀：申光WRR熔點儀

實施例1

非布索坦晶型K的制備方法：

將非布索坦2.0g加入乙酸乙酯41ml和石油醚7ml的混合溶劑中回流溶解，然后靜置冷至室溫，4小時后，過濾。60℃，0.095MPa真空干燥2小時。得到晶型K樣品1.4g。熔點209～210℃。

實施例2

非布索坦晶型K的制備方法：

將非布索坦2.0g加入乙酸乙酯44ml和正己烷4ml的混合溶劑中回流溶解，然后靜置冷至室溫，4小時后，過濾。60℃，0.095MPa真空干燥2小時。得到晶型K樣品1.3g。熔點209～210℃。

實施例3

非布索坦晶型I的制備方法：

將非布索坦1.0g加入丁酮8ml和正己烷4ml的混合溶劑中回流溶解，然后靜置冷至室溫，2小時后，過濾。60℃，0.095MPa真空干燥2小時。得到晶型I樣品0.72g。熔點208～209℃。