[發明專利]阿昔洛韋鈉二水合物晶型及其制備方法

在審

• 申請號: 200910090294.0
• 申請日: 2009-08-04
• 公開（公告）號: CN101987851A
• 公開（公告）日: 2011-03-23
• 發明（設計）人: 姚勇敢
• 申請（專利權）人: 北京利樂生制藥科技有限公司
• 主分類號: C07D473/18
• 分類號: C07D473/18;A61P31/22
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及阿昔洛韋鈉二水合物晶型及其制備方法。

背景技術

阿昔洛韋為核苷類化合物，化學名：9-(2-羥基乙氧基甲基)鳥嘌呤。作為抗病毒藥，臨床上主要用于治療單純皰疹I、II型以及由此引起的一系列疾病，對單純皰疹腦炎、帶狀皰疹、水痘、生殖器皰疹等均有較好的療效。制劑有凍干粉針、片劑、膠囊。

阿昔洛韋鈉可作為注射粉針的原料藥。美國專利6040445對阿昔洛韋鈉的制備進行了初步研究，發現阿昔洛韋鈉以二水合物的形式穩定存在，冷凍干燥可以獲得無水的阿昔洛韋鈉，但暴露在潮濕空氣中很快就吸水轉化成二水合物。在該專利中，將阿昔洛韋溶于稀氫氧化鈉溶液中，將其滴加到丙酮、異丙醇中，析晶，得到了阿昔洛韋鈉二水合物。本發明人在研究阿昔洛韋鈉二水合物的過程中，發現了兩種穩定的新晶型，命名為I型、II型。

發明內容

本發明的目的提供了2種阿昔洛韋鈉二水合物的新晶型。

本發明的第一種阿昔洛韋鈉二水合物的新晶型，該晶型定名為I型，其X-射線粉末衍射圖在反射角2θ約為10.2，13.5，16.7，18.2，23.5，24.7，26.8，29.0處有特征吸收峰。

本發明的第二種阿昔洛韋鈉二水合物的新晶型，該晶型定名為II型，其X-射線粉末衍射圖在反射角2θ約為4.3，8.8，13.2，22.3，26.8處有特征吸收峰。

本發明中，2θ值的測定使用CuKα光源，精度為±0.2°，因此，上述“X-射線粉末衍射圖特征吸收峰反射角2θ約為”中的“約”應定義為2θ±0.2°，代表上述所取的2θ值允許有一定合理的誤差范圍，其誤差范圍為±0.2°。

本發明的另一目的是公開了阿昔洛韋鈉二水合物新晶型的制備方法。

本發明的阿昔洛韋鈉二水合物晶型I的制備方法，其過程包括：將阿昔洛韋鈉用水溶解，加入甲醇，靜置析晶。其特征在于，水的用量為阿昔洛韋鈉重量的2～20倍，甲醇用量為水用量的0.5～50倍，加入甲醇后溶液是澄清的。

本發明的阿昔洛韋鈉二水合物晶型II的制備方法，其過程包括：將阿昔洛韋鈉用水溶解，加入另一種小極性的溶劑，攪拌析晶。其特征在于，小極性的溶劑可以是乙醇、異丙醇、丙酮或其中任意兩種或三種組成的混合溶劑，水的用量為阿昔洛韋鈉重量的2～20倍，小極性溶劑用量為水用量的0.5～50倍。

具體實施方式

通過下面的實施例可以對本發明進行進一步的描述，然而，本發明的發明并不限于下面的實施例，這些實施例不以任何方式限制本發明的范圍。本領域的技術人員在權利要求的范圍內所作出的某些改變和調整也應認為屬于本發明的范圍。

實施例1

阿昔洛韋90g(分子量：225.2，文獻：0.376mol，計算：0.400mol)懸浮于480ml水中，16.8g(0.42mol)氫氧化鈉(文獻：15.9g，0.397mol)-100ml水溶液在20℃下滴加，0.8g活性炭脫色，過濾，水洗，濾液在10℃下緩慢滴加到2800ml丙酮中，繼續攪拌數小時，抽濾，冷丙酮洗滌。45℃真空干燥16h，得產品83g，卡爾-費休法測定水份12.45％。

實施例2?晶I的制備

將1g阿昔洛韋鈉溶于5ml水中，加入50ml甲醇，溶液澄清，室溫放置24小時析晶。析出晶體，過濾，50℃減壓干燥?？?費休法測定水份11.47％。

實施例3?晶II的制備

將1g阿昔洛韋鈉溶于5ml水中，加入50ml乙醇，溶液渾濁，攪拌24小時。析出晶體，過濾，50℃減壓干燥?？?費休法測定水份12.53％。

實施例4?阿昔洛韋鈉二水合物新晶型物理特性的測定

通過X-射線衍射方法將新晶型的阿昔洛韋鈉二水合物粉末置于粉末衍射儀上，以8度/分的掃描速率在2.6～40度2θ角之間進行掃描，使用Cu-Ka?40Kv～100mAX射線輻射。

附圖1?晶型I的X-射線粉末衍射圖譜

附圖2?晶型II的X-射線粉末衍射圖譜

實施例5?療效評價實驗

單純皰疹病毒感染的豚鼠40只。隨機分為4組：空白模型對照組，阿昔洛韋鈉對照組，阿昔洛韋鈉晶I組，阿昔洛韋鈉晶II組。給藥方法為：給藥組200mg/次，灌胃給予，對照組給予同等體積的生理鹽水，灌胃容積均為1.5mL/100g，每5小時給藥1次，連續給藥1周。療效判定：采用積分法來表示皰疹不同愈合程度，1分：膿皰干枯.且有結癡；2分：50％-70％癡塊脫落：3分：70％～90％癡塊脫落；4分：癡塊完全脫落，皰疹愈合，記錄各用藥組不同時間豚鼠皰疹療效積分.