[發明專利]一類與Aβ斑塊具有高親和力的新型小分子化合物及其合成和應用

無效

• 申請號: 200910090109.8
• 申請日: 2009-07-31
• 公開（公告）號: CN101628910A
• 公開（公告）日: 2010-01-20
• 發明（設計）人: 崔孟超;劉伯里;李子婧
• 申請（專利權）人: 北京師范大學
• 主分類號: C07D333/12
• 分類號: C07D333/12;C07D333/20;C07D333/16;C07D333/08;C07D333/28;C07D307/56;C07D307/42;C07D207/34;C07D207/333;A61K51/04;A61K101/02;A61K103/10
• 代理公司: 北京萬科園知識產權代理有限責任公司
• 代理人: 張亞軍;夏 新

技術領域

本發明涉及一類與Aβ斑塊具有高親和力的新型小分子化合物，以及該類化合物的合成和它們在制備Aβ斑塊顯像劑中的應用。?

技術背景

大腦皮層萎縮，并伴有淀粉樣斑塊沉積又稱老年斑(senile?plaques，SPs)，神經纖維纏結(neurofibrillary?tangles，NFTs)，記憶性神經元數目大量減少是阿爾茨海默病(Alzheimer′s?disease，AD)的主要病理特征。目前，該病尚無特效治療或阻止疾病進一步發展的藥物，嚴重影響著老年人的身體健康和生活質量。?

AD的發病率隨年齡的增長而增加，據估計，65歲以上老人AD發病率為10％，80歲以上為50％(Mosconi?L?et?al.Exp.Gerontol.，2007，42：129-138)。2003年美國約有400萬人被診斷為AD，全世界約有3000萬人患有此病(Selkoe?D.J.Ann.Intern.Med.，2004，140：627-638)。我國即將步入老齡化社會，目前約有500萬AD患者，因此，研究AD的診斷及治療藥物具有重要的意義。?

針對AD的發病機理研究人員提出了各種假說，其中β淀粉樣蛋白(amyloid-βpeptide，Aβ)假說有眾多的證據支持，占有重要地位(Hardy?J?et?al.Science.，2002，297：353-356)。由推測AD的發病機理可知：跨膜蛋白APP在β和γ分泌酶的連續切割下，將APP水解為不溶性的Aβ肽段，聚集形成有神經毒性的Aβ斑塊，誘導神經纖維纏結，導致神經細胞死亡，最終出現認知功能和行為功能異常。目前Aβ斑塊已經成為AD最重要的生化標志物(Braak，H?et?al.Acta?Neuropathol.1991，82：239-259)。?

由于AD的不可逆轉性使得AD不能從根本上進行治療，因此，早期診斷就顯得尤為重要。而利用以Aβ斑塊為靶點的分子探針進行PET與SPECT顯像使得醫生可以在分子水平上高靈敏、無創傷的早期診斷AD，這種突出的優勢已經成為國際廣泛關注的焦點。到目前為止，已經發展出了多種正電子與單光子Aβ斑塊顯像劑。其中，正電子Aβ斑塊顯像劑已經發展得較為成熟，代表性的有[¹¹C]-PIB(Klunk?W?E?et?al.Annals?of?Neurology.，2004，55：306-319)、[¹¹C]SB-13(Verhoeff?N?P?et?al.American.Geriatric.Psychiatry.，2004，12：584-595)、[¹¹C]BF-227(Kudo?Y，et?al.J.Nucl.Med.，2007，48：553-561)、[¹⁸F]FDDNP(Shoghi-Jadid?K?et?al.Journal.Geriatric.Psychiatry.，2002，10：24-35)和[¹⁸F]BAY94-9172(Rowe?C?C?et?al.Lancet.Neurology.，2008，7：129-135)。這五種顯像劑目前均已進入臨床試驗階段，且取得了較好的顯像結果。而目前單光子Aβ?斑塊顯像劑的研究總體上進展不大，代表性的有¹²³I標記的IMPY(Newberg?A?Bet?al.J.Nucl.Med.，2006，47：748-54)。^99mTc標記的Aβ斑塊顯像劑幾乎沒有取得突破性的進展。?

基于上述技術背景，有必要提出一種新的化合物，由放射性核素標記后可以作為Aβ斑塊顯像劑應用于臨床。?

發明內容

本發明的目的在于：提供一種新的化合物，使其與Aβ斑塊具有更高的親和力，適合用作AD臨床診斷中的Aβ斑塊顯像劑。?

本發明的上述目的通過以下技術方案實現：?

提供一種新的與Aβ斑塊具有高親和力的化合物，統稱為“SBTP類化合物”，其結構通式如下：?

其中，?

M取NH、S或O；?