[發明專利]手性藥物鹽酸洛美沙星的拆分方法

有效

• 申請號: 200910089013.X
• 申請日: 2009-07-20
• 公開（公告）號: CN101607956A
• 公開（公告）日: 2009-12-23
• 發明（設計）人: 魏蕓;杜世娟
• 申請（專利權）人: 北京化工大學
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04;C07B57/00;B01D15/08
• 代理公司: 北京市中實友知識產權代理有限責任公司
• 代理人: 謝小延

技術領域

本發明涉及一種采用高速逆流色譜法從手性藥物鹽酸洛美沙星粗提物中分離出 左旋鹽酸洛美沙星和右旋鹽酸洛美沙星的拆分方法。

背景技術

手性(chirality)是自然界的本質屬性之一，它形象地反映了實物與鏡像之間的關 系。手性化合物由于分子結構中存在某些不對稱因素，而使化合物及其溶液在偏振 光中具有一定的旋光度。手性化合物在自然界中普遍存在，除了大部分天然氨基 酸、天然糖類具有旋光性外，昆蟲的信息素、香料、以及一些中西藥物的有效成分 等等，也屬于手性化合物。另外，生命體系是一個復雜的手性體系，構成生物體的 基本物質如氨基酸、糖、蛋白質等都是手性化合物，而且手性化合物的轉化貫穿新 陳代謝的整個過程，因此生命現象離不開手性，手性代表著生命過程中最本質的性 質。

手性化合物尤其是手性藥物的分離(手性分離)在藥物研究和醫藥工業發展方 面具有重要意義。含有手性中心的藥物，其異構體通常具有極為相近的理化性質， 但藥理和毒理作用卻存在著差異，往往其中一種立體異構體具有所需要的生物活 性，而另一種則是多余的，并影響有效物質活性的發揮，甚至起到相反的副作用。 發生在上個世紀最慘重的藥物事件——“沙利度胺(thalidomide)事件”可以清楚的說 明這一點。沙利度胺是20世紀50年代德國開發應用的藥物，它作為鎮靜劑和止痛 劑，主要用于治療妊娠惡心、嘔吐，因其療效顯著，因而迅速在全球廣泛使用。但 是在短短的幾年里，全球發生了以往極其罕見的上萬例海豹肢畸形兒。為什么會這 樣呢？其實，沙利度胺本身并沒有錯，只是因為當時的科學家還不夠了解它而已。 它有兩種手性異構體，其中一種起治療作用，而另一種卻是罪魁禍首，并且這兩種 異構體很容易發生相互轉變。沙利度胺事件警示我們：手性藥物的應用一定要謹 慎，否則將給人類帶來慘重的代價。

據相關統計，在合成藥物中接近40％含有手性中心，然而以外消旋形式銷售的 手性藥物卻高達80％。美國食品和藥物管理局(FDA)于1992年規定，今后凡發展具 有手性中心的藥物，必須給出手性拆分的結果。因此，如何進行手性藥物的拆分并 獲得單一的手性藥物，已成為人們廣泛關注的課題。高速逆流色譜技術(high-speed countercurrent?chromatography，HSCCC)是20世紀80年代發展起來的一種連續高效 的液-液分配色譜技術。由于自身的優勢，HSCCC在手性藥物拆分方面具有很大的 潛力。

發明內容

本發明的目的是以鹽酸洛美沙星粗提物為原料，用磺化-β-環糊精作為拆分試 劑，添加到流動相中，采用高速逆流色譜法得到左旋鹽酸洛美沙星和右旋鹽酸洛美 沙星。

本發明的方案是：用丙酮粗提鹽酸洛美沙星中的有效成分，其溶劑體系由三個 組分構成：由醚類、正構烷烴或脂肪酯和乙腈、脂肪醇或脂肪酮和水構成，按體積 比依次為：5～100∶1∶5～100，上相作為固定相，下相作為流動相。用磺化-β-環 糊精作為手性拆分試劑，其在下相中的含量為0.02～0.06mol/L，采用手性流動相 法，使鹽酸洛美沙星對應體得到拆分。

正構烷烴是正己烷、正庚烷或正戊烷。

脂肪醇或脂肪酮是甲醇、乙醇或丙酮。

脂肪酯是乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯或乙酸正丁酯。

醚類是乙醚、石油醚或甲基叔丁基醚。

首先按體積比將上述溶劑體系配置于分液漏斗中，搖勻后靜置分層。待平衡一 段時間后，將上下相分開。采用半制備型高速逆流色譜儀，配有NS-1007泵，20mL 進樣閥，聚四氟乙烯柱，柱容積為148或250mL，8823A-UV紫外檢測器，便攜式記 錄儀。將鹽酸洛美沙星粗提物用等體積的固定相和流動相溶解待用。進樣前，先用 固定相充滿整個柱子，調整主機轉速為500-1000rpm，以0.5-3.0mL/min的流速將 流動相泵入柱內，待整個體系達到流體動力學平衡后，由進樣閥進樣。然后根據紫 外檢測譜圖，接收目標成分，得到產物。

用本方法拆分手性藥物鹽酸洛美沙星可以達到較高的分離度，并且該方法適用 于各種型號的制備型逆流色譜儀，可以分離得到左旋鹽酸洛美沙星和右旋鹽酸洛美 沙星的單體。

具體實施方式

實施例1