[發明專利]奈拉濱的靜脈給藥制劑及其制備方法

無效

• 申請號: 200910087790.0
• 申請日: 2009-06-26
• 公開（公告）號: CN101926816A
• 公開（公告）日: 2010-12-29
• 發明（設計）人: 尚麗霞
• 申請（專利權）人: 北京德眾萬全藥物技術開發有限公司
• 主分類號: A61K31/7076
• 分類號: A61K31/7076;A61K47/10;A61K9/08;A61K47/02;A61P35/02
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及奈拉濱(nelarabine)的靜脈給藥制劑及其制劑方法，特別涉及奈拉濱輸液制劑及針劑。

背景技術

奈拉濱是葛蘭素史克公司研制開發的嘌呤核苷類似物，是ara-G的水溶性前藥，通過抑制DNA的合成，導致細胞死亡。其商品名是ARRANON，臨床上用于治療至少兩種治療方案無效或治療后復發的T細胞急性淋巴細胞性白血病和T細胞淋巴母細胞性淋巴瘤。奈拉濱(nelarabine)化學結構式為：

化學名稱是(2-amino-9-β-D-arabinofuranosyl-6-methoxy-9H-purine)，奈拉濱在水中微溶。奈拉濱注射液為無色澄明無菌的液體。

CN1020107C公開了奈拉濱化合物核心專利，包含了藥物配方及這些化合物的制備方法。CN200610200382、CN200610200383、CN200610200384三篇專利均公開了含兩種主成分的緩釋微球注射液。CN101401786A提到奈拉濱的水溶液在酸堿氧化高溫條件下均有一定程度的降解，可能導致臨床用藥的安全有效，其公開了一種奈拉濱的注射液，由奈拉濱、乙二胺四乙酸或乙二胺四乙酸鹽、氯化鈉和注射用水組成，可耐受115℃，30min高溫滅菌，但是其無菌水平仍不能達到理想，尋求一種無菌水平更高的的奈拉濱注射液十分必要。

同時在研究中發現奈拉濱水溶液在采用活性炭除熱源過程中，主要損失量較大(10％)，會導致生產中需要增加主藥投料量，成本上升，且不能保證批與批之間產品質量的一致性。

發明內容

本發明提供一種奈拉濱注射液中，解決了上述奈拉濱高溫氧化條件下降解的問題，提供了一種可以采用過度殺滅法滅菌的，具有更高無菌保證水平和安全性的注射液，同時克服了其制備過程中能大大減少活性炭對藥物的吸附，降低主藥投藥量，可生產出質量均一的產品。并且我們通過藥理試驗證明按照該配方所制得的注射液無溶血性。

本發明提供奈拉濱注射液在于還含有丙二醇。

針用活性炭對奈拉濱有強烈吸附，導致加炭后的溶液中奈拉濱的含量下降顯著，因此，奈拉濱的水溶液因無法加入活性炭而有效去除熱原。本發明提供的方案，可使活性炭對藥物的吸附作用大大降低，同時還能有效除去熱原。

本發明提供奈拉濱注射液的丙二醇用量為奈拉賓總量的1％-20％。

本發明提供奈拉濱注射液，其丙二醇的用量優選為奈拉賓總量的10％。

本發明提供奈拉濱注射液還含有滲透壓調節劑。奈拉濱注射液的給藥方法是靜脈注射，因此需要調節注射液滲透壓與血漿相等。我們采用氯化鈉作為滲透壓調節劑，更能增加病人的順應性。

本發明提供奈拉濱注射液的滲透壓調節劑為氯化鈉。

配制含奈拉濱及注射液附加劑的溶液，采用鹽酸/氫氧化鈉調節溶液pH值為5.0、5.5、6.0，加活性炭，脫炭粗濾，精濾，灌封，滅菌，即得成品。所制得的不同pH值的注射液樣品進行穩定性試驗，結果顯示pH5.0～6.0之間的奈拉濱注射液在高溫(40℃、60℃)、高濕(75％RH、92％RH)、強光條件下均能保持性質穩定。因此，我們將注射液樣品的pH調節在pH5.0～6.0。事實表明，pH值在此范圍，有利于產品質量控制和質量穩定性。

本發明提供的奈拉濱注射液的制備方法為：

a)將注射用丙二醇與80％的注射用水混溶，依次加入吐溫-80、奈拉濱攪拌溶解；

b)用鹽酸/氫氧化鈉調節溶液pH值5.0～7.0；

c)加入針用活性炭攪勻，鈦棒脫炭；

d)加注射用水至全量，再經微孔濾膜精濾；

e)灌封；

f)熱壓滅菌。

采用本發明制備的注射液121℃熱壓滅菌15分鐘，所得成品經藥理衛生學檢查菌檢合格，并且有關物質未見明顯變化。

具體實施方式

以下通過實施例進一步闡明本發明，但不限于實施例。

實施例1

處方組成：

奈拉濱????????????250g

氯化鈉????????????150g

丙二醇????????????50.0g

注射用水??????????加至50L

?????????????????????????????????

制成??????????????1000支